次年，益州发生叛乱，蜀人张育、杨光起兵反抗前秦，并向东晋称藩，而巴獠酋帅张重、尹万等亦参与，苻坚于是命邓羌入蜀镇压；同一时间，东晋益州刺史竺瑶及威远将军桓石虔则受命入蜀，进攻垫江（今重庆垫江县）。当时张育等人围攻成都，但期间他们内讧争权，终被邓羌等人击败，叛乱被平定。竺瑶和桓石虔虽于垫江击败宁州刺史姚苌，但不能扩大战事，只得退还巴东，前秦始终固守了蜀地。
公元376年（建元十二年），苻坚以张天锡“虽称藩受位，然臣道未纯”为由出兵十三万进攻前凉。当时苻坚亦派阎负和梁殊出使前凉，征召张天锡到长安，然而张天锡不愿投降，决意与前秦决一死战，下令斩杀二人，并派马建抵抗前秦。随着前秦军西渡黄河，攻下缠缩城（今甘肃永登县南），张天锡更派掌据到洪池（今甘肃天祝县西北乌鞘岭）协同马建作战，自己更亲自率兵到金昌助战。然而，前秦军进攻二人时，马建竟向前秦投降而掌据战死，张天锡惊惧而退还都城姑臧（今甘肃武威）。前秦军接着直攻姑臧，张天锡被逼出降，前凉至此灭亡。
随着先后攻灭前燕、前仇池和前凉三个割据政权，北方唯一的割据政权就是拓跋氏建立的代国。在灭前凉的同一年，苻坚以应刘卫辰求救为由，命幽州刺史行唐公苻洛率兵十万，另派邓羌等率兵二十万，一起北征代国。当时代王拓跋什翼犍先后命白部、独狐部及南部大人刘库仁抵御，但都失败，而什翼犍因病而不能率兵，被逼北走阴山，但高车部族此时却叛变，什翼犍只得回到漠南，并看准前秦军稍退，于是返回云中郡盛乐（今内蒙古和林格尔北）的都城。此时，拓跋斤挑拨什翼犍子拓跋寔君，令其起兵杀死父亲及其他弟弟；前秦军闻讯亦立刻出兵云中，代国于是崩溃，为前秦所灭。
苻坚随后杀死拓跋斤及拓跋寔君，拓跋窟咄被强迁至长安，而什翼犍诸子亦被杀，什翼犍孙拓跋圭尚幼，再无于当地有效控制代国统下诸部的人。苻坚因而听从燕凤的话，分别以刘库仁及刘卫辰分统代国诸部，借两人之间的矛盾互相制衡。至此，前秦成功统一北方，只剩下据有江南地区的东晋。
南逼东晋
公元378年（建元十四年），苻坚派苻丕等人进攻襄阳（今湖北襄阳市），另分一路由慕容垂、姚苌率领的军队经武当，配合苻丕进攻襄阳。数月后，兖州刺史彭超请求进攻彭城（今江苏徐州市），并上言请派重将出兵淮南，与进攻襄阳的苻丕配合，形成东西并进之势，最终消灭东晋。苻坚同意并派了俱难、毛盛等人进攻淮阴（今江苏淮阴）、盱眙（今江苏盱眙县东北），由彭超都督东讨诸军事。
进攻襄阳的军队因着守将朱序坚守以及苟苌意图孤立襄阳而逼其自降的战略，一直与晋军相持至年末。此事令苻丕等遭到弹劾，苻坚亦下令要求苻丕最迟在明年春季就要取胜。苻丕于是转而急攻，终于在次年正月攻下襄阳。另一方面，晋兖州刺史谢玄于公元379年（建元十五年）奉命救援彭城，最终虽然护送城内的晋军和沛郡太守戴逯离开，但彭城仍被前秦攻下，及后秦军亦先后攻下盱眙和淮阴，并在三阿（今江苏宝应）围困晋幽州刺史田洛，威胁东晋江北重镇广陵（今江苏扬州市）。此时，晋军发动反击，成攻击败围攻三阿的俱难、彭超等，逼他们退屯盱眙；次月二人再失盱眙，退保淮阴，但晋军水军当时乘潮北上，焚毁秦军建在淮河上的桥，并击败俱难等，逼其退还淮北。而面对谢玄等的追击，二人终在君川（今江苏盱眙县北）大败给晋军。面对东线的大败，苻坚大怒并收捕彭超，吓得彭超自杀，又将俱难贬为庶民。
宗室内争
就在公元378年（建元十四年）东西二线南攻东晋之时，镇守洛阳的北海公苻重谋反，不过很快就因苻重长史吕光忠于苻坚而被平定，苻重获赦而返回府第。至公元380年（建元十六年），苻坚却再度命苻重为镇北大将军，驻镇蓟（今北京）。同年，苻坚亦命行唐公苻洛为征南大将军，镇守成都，并命其由襄阳循汉水西上上任。但其实苻洛在立下灭亡代国的大功后因为没有获苻坚封为将相重臣，反倒仍以其作为边境州牧深感不满，更怀疑命他到襄阳其实是苻坚杀他的阴谋，于是决定叛变。当时虽然只有苻重支持苻洛，但苻洛仍自和龙（今辽宁锦州）率兵七万直指长安。关中人民恐惧战乱，人心骚动，盗贼兴起，苻坚试图劝降，于是以永封幽州请苻洛罢兵。然而苻洛拒绝，并声言要“还王咸阳，以承高祖之业”，更反说若苻坚在潼关候驾，他会以他为上公，还爵东海。苻坚于是大怒，出兵讨伐，并在中山与苻重及苻洛的十万联军会战，终生擒苻洛并斩杀苻重，平定乱事。
事后，苻坚认为关东地区地广人多，于是决定从原居于三原（今陕西三原县）、九嵕（今陕西乾县东北）、武都（今甘肃成县西）、汧（今陕西凤翔县南）、雍（今陕西凤翔县南）的氐族人中分出十五万户，由各宗室统领分布于各方镇，如古时诸侯一般。不过，被迁移居方镇的人们因为要与家人分别，都哀伤号哭，路人看见都感到伤心。
兵败淝水
王猛于公元375年（建元十一年）去世，临死时说：“晋室现在虽然立于偏远的江南地区，但承继正统。现在国家最宝贵的就是亲近仁德之人以及与邻国友好。臣死以后，希望不要对东晋有所图谋。鲜卑、羌虏都是我们的仇敌，终会成为祸患，应该将他们除去，以利社稷。” 希望苻坚先解决国内鲜卑和羌族等其他少数民族对前秦政权的暗藏问题。不过，苻坚在统一北方后仍未听从王猛之言，着力解决国内民族问题，而且于公元382年（建元十八年）更下令派吕光等应车师前部王弥窴及鄯善国王休密驮征伐西域不服前秦者的要求，领十万大军征伐西域，并于次年正月出发。另外苻坚亦将注意力转移到东晋。
公元382年（建元十八年），苻坚在太极殿召见群臣说：“我从继承大业以来，将近三十年了。四方大致平定，只有东南一角，还没有蒙受君王的教化。我粗略计算了一下兵力，能有九十七万。我准备亲率大军东伐。你们以为如何？”面对苻坚的主张与发问，秘书监朱肜表示支持，尚书左仆射权翼及太子左卫率石越却都以东晋君臣和睦，且当时为重臣的谢安及桓冲都是人才，皆予以反对。而当时群臣亦各有意见，未有共识。苻坚见此，就说：“像在道旁建房子去问意见，就因听太多不同的议论而一事无成，我心中自有决断。”群臣退下后，苻坚留下其弟苻融继续和他讨论，然而苻融亦以天象不利、晋室上下和睦以及兵疲将倦三点为由反对。苻坚因而大怒，苻融后哭着劝谏，并重提王猛死前的话也未能说动苻坚。后名僧释道安、太子苻宏、苻坚宠爱的中山公苻诜以至宠妃张夫人皆反对伐晋，苻融等人亦屡次上书表示反对，苻坚仍然不肯放弃出兵东晋的计划，可见苻坚当时其实下了决心。相反，慕容垂向苻坚表示支持出兵东晋，苻坚听后十分高兴，于是向慕容垂说：“与我平定天下的人，就只有你一个呀。”更赐其五百匹布帛。
公元383年（建元十九年）五月，东晋荆州刺史桓冲出兵襄阳、沔北及蜀地。桓冲于七月退军后，苻坚便下令大举出兵东晋，每十丁就遣一人为兵；二十岁以下的良家子但凡有武艺、骁勇、富有、有雄材都拜为羽林郎，最终召得三万多人。八月，苻坚命苻融率张蚝、梁成和慕容垂等以二十五万步骑兵作为前锋，自己则随后自长安发兵，率领六十余万戎卒及二十七万骑兵的主力，大军旗鼓相望，前后千里。十月，苻融攻陷寿阳（今安徽寿县），并以梁成率五万兵驻守洛涧，阻止率领晋军主力的谢石和谢玄等人的进攻。当时正进攻晋将胡彬的苻融捕获胡彬的所派去联络谢石的使者，得知胡彬粮尽乏援的困境，于是派使者向正率大军在项城的苻坚联络：“晋军兵少易擒，但就怕他们会逃走，应该快快进攻他们。”苻坚于是留下大军，秘密自率八千轻骑直抵寿阳。 然而，晋将刘牢之及后率军进攻洛涧，击杀梁成，前秦军队溃败，谢石等于是率领大军水陆并进，与前秦军隔淝水对峙。苻坚和苻融此时从寿阳城观察晋军，见其军容整齐，连八公山上的草木都以为是晋军，于是说：“这也是劲敌，怎能说他们弱呀！”由此怅然失意并有惧色。苻坚及后答允晋军要他们稍为后撤，让晋军渡过淝水作战的要求，并认为能待晋军半渡淝水之时进攻晋军，获得胜利。但当前秦大军一退就出现全军溃退，苻融骑马入乱军中试图统率乱军，但堕马被杀，晋军于是追击溃败的前秦军，令前秦军伤亡惨重，连苻坚亦中流矢受伤，单骑逃到淮北。…
