建初元年（76年），汉章帝刘炟即位，朝廷认为陈睦已死，担心班超独处边陲，难以支持，于是下诏命班超回国。班超受命将归的时候，疏勒举国忧恐。都尉黎弇说：“汉使如果离开我们，我们必定会再次被龟兹灭亡。我实在不忍心看到汉使离去。”说罢，便拔刀自刎而死。班超率部至于阗，于阗国王和百姓都放声大哭，他们说：“我们依靠汉使，就好比孩子依靠父母一样，你们千万不能回去。”不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他东归，而他也想留在这里，完成他立功异域的宏愿，便毅然决定不回汉朝，重返疏勒。疏勒有两座城在班超走后，已经重新归降了龟兹，并且与尉头国（今新疆阿合奇）联合起来，意图造成大乱。班超将反叛首领逮捕，又击破尉头国，斩杀了六百多人，才使疏勒再次安定。
公元78年（建初三年），班超率领疏勒等国的士兵一万多人攻破姑墨国，斩杀了七百人，将龟兹孤立。
公元80年（建初五年），班超上书给章帝，分析西域各国形势及自己的处境，提出了要趁机平定西域各国的主张，他说：
“臣曾经看到先帝想打通西域，因而往北进击匈奴，向西域派出使者，鄯善国和于阗国当即归附大汉。现在拘弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居等国又愿意归顺汉朝，共同出力，攻灭龟兹，开辟通往汉朝的道路。如果我们攻下了龟兹，那么西域尚未归服的国家就屈指可数了。臣心中独自思量，臣原来虽然只是个军中的小吏，但却很想象谷吉那样在远方为国效命，象张骞那样在旷野捐躯。从前魏绛只是一个小国的大夫，还能与诸戎订立和盟，何况臣今天仰承大汉的声威，难道不能竭尽铅刀一割的作用吗？前汉议论西域形势的人都说只有联合了三十六个国家，就称得上折断了匈奴的右臂。现在，西域的各个国家，那怕是极边远的小国，没有不愿意归附汉朝的，大小国家都十分高兴，自愿进贡的络绎不绝，只有焉耆、龟兹二国不服从我们。臣先前曾和三十六个部下奉命出使西域，历尽艰难危困，自从孤守疏勒以来，至今也已经五年了，对于西域的情况，臣较为熟悉。曾经问过大小城廓的人，他们都认为依靠大汉与依靠天一样可靠。由此看来，葱岭的道路是可以打通的；葱领一通，那么就可以征服龟兹了。现在我们应该封龟兹国的侍子白霸为龟兹国王，派几百名步骑兵护送他回来，与其它各国军队联合作战。要不了多久，就可以擒获现在的龟兹王。用夷狄来攻夷狄，这是最好的计策啊！臣看到莎车、疏勒两国田地肥广，草茂畜繁，不同于敦煌、鄯善两地。在那里驻军粮食可以自给自足，不须耗费国家的财力物力。而且，姑墨、温宿二国的国王又全是龟兹国所册立的，既不是那两国的人，就会进一步相互对立和厌弃，这种情况必定会导致反叛和出降，如果这两国归降我们，那么龟兹自然就可以攻破了。臣希望朝廷发下臣的奏章，看能否参照办理，如果万一获得成功，臣就是死了又何恨之有？臣下区区之身，承蒙上天的保佑，暗中希望不至于马上就死，能够亲眼看到西域平定、陛下举起预祝万寿无疆的酒杯，向祖庙报功、向天下宣布喜讯的日子。”
班超在上书中提出了“以夷制夷”的策略。章帝览表后，知道班超的功业可以成功，非常满意，准备增加班超的力量。平陵人徐干与班超志同道合，请求奋身异域，辅佐班超。朝廷当即任命他为代理司马，派他率一千人去增援班超。
威震远域
当初，莎车国认为汉兵不会前来，于是投降龟兹，疏勒都尉番辰也在随后反叛。正好徐干到达疏勒，班超与徐干一起杀掉番辰，又斩杀一千多人，平息了叛乱。班超攻破番辰之后，想进军龟兹。当时，乌孙国兵力强盛，班超认为可以借助它的力量，于是上书说：“乌孙是个大国，有十万弓兵，所以武帝（刘彻）把细君公主嫁给乌孙王。到孝宣皇帝的时侯，终于得到了它的帮助，大破匈奴。现在可以派使者安抚乌孙，与它并力合作。”章帝采纳了他的建议。
建初八年（83年），拜班超为将兵长史，借用鼓吹幢麾等旌旗乐器。升任徐干为军司马，另外派遣卫侯李邑护送乌孙使者，赐大小昆弥及以下的人锦帛。
李邑走到于阗时，正赶上龟兹进攻疏勒，他吓得不敢再向前行。为了掩饰自己的怯懦，他上书给朝廷，说平定西域劳而无功，又说班超拥抱爱妻，怀抱幼子，在国外享受安乐，没有心思考虑国内的事情。班超听闻后叹息不已，说：“我比不上曾参却有三至之谗，恐怕现在会有人怀疑我了。”于是，毅然让妻子离开了自己。章帝深知班超公忠体国，于是下诏严厉的责备李邑说：“即使班超拥抱爱妻，怀抱幼子，那么思念家乡的士卒一千多人，怎么能够都跟班超同心同德呢？”还命李邑接受班超的调度，让班超根据情况决定是否让李邑留在西域。
班超当即让李邑带着乌孙侍子回京。徐干劝班超：“李邑之前毁谤你，企图让你平定西域的功业失败，现在为什么不遵循陛下的旨意把他留下来，另派人护送侍子呢？” 班超说：“你怎么这样没见识呢？正因为李邑毁谤我，所以我现在才派遣他回国。我处心无愧，还怕别人讲什么呢？为了泄私愤而图快意把他留下来，这就不算忠臣。”
建初九年（84年），朝廷又派和恭为代理司马，率兵八百增援班超。班超准备调集疏勒、于阗的兵马进攻莎车。莎车王派人跟疏勒王忠私下联系，用重礼贿赂他，忠于是背叛班超，发动叛乱，占据乌即城。班超改立府丞成大为疏勒王，调集兵力进攻忠，康居（今巴尔喀什湖和咸海之间）国派精兵帮助忠，班超久攻不下。当时，月氏刚和康居通婚，班超派人给月氏王送了厚礼，让他对康居王晓以利害，康居王罢兵，把忠也带了回去，乌即城被再次收复。
元和三年（86年），忠从康居王那里借了一些兵马，据守在损中，与龟兹勾结密谋，派人向班超诈降，班超看穿了他的诡计，于是将计就计，答应他投降。忠大喜，轻装简从来见班超。班超为他举办酒宴，在宴席中，班超命人斩杀忠，又乘机击败他的部众。西域南道从此畅通无阻。
元和四年（87年），班超调发于阗等国士兵二万多人，再攻莎车。龟兹王发遣左将军发温宿、姑墨、尉头合兵五万救援莎车。敌强我弱，班超决定运用调虎离山之计。他召集将校和于阗国王，商议军情。他故意装出胆怯的样子说：“现在兵少不能克敌，最好的计策是各自散去。于阗从这里往东走，长史也从此西归。等听到夜里的鼓声便可出发。”班超偷偷嘱托人故意放松对龟兹俘虏的看管，让他们逃回去报信。龟兹王闻讯后大喜，自己率一万骑兵在西边截杀班超，派温宿王率领八千人在东边阻击于阗。班超侦知他们已经出兵，迅速命令诸部齐发，在鸡鸣时分，直扑莎车大本营。营中没有防备，军士奔逃，班超追斩五千多人，获得许多的马畜财物。莎车国只好投降，龟兹王等也散去，班超因此威震西域。
当初，大月氏（贵霜帝国）曾经帮助汉朝进攻车师有功。就在班超击破莎车的同年，月氏王派遣使者来到班超的驻地，向汉朝进贡珍宝、狮子等，提出要娶汉朝公主为妻。班超拒绝了这个要求，月氏王因而怀恨在心。
永元二年（90年）夏，大月氏的副王谢率兵七万，东越葱岭（今帕米尔高原和昆仑山脉西段、喀剌昆仑山脉东南段）攻打班超。班超的军队处于劣势，大家都很恐慌。班超却说：“月氏兵虽然多，但他们跋涉数千里，翻越葱岭来入侵，运输极为不便，有什么可忧虑的呢？只应收好粮食，坚守不出，敌人便会因饥饿而投降。不过几十天便会击败敌人的。”大月氏副王谢进攻班超，无法攻克，抢掠粮草，又无所得，果然疲惫不堪。班超估计他们粮草将尽，一定会派人到龟兹求救，预先命几百士兵在东边埋伏，谢果然派兵带金银珠宝去龟兹求援。班超的伏兵把使者杀死，并派人拿给谢看。谢大为惊恐，进退无据，只好遣使向班超请罪，希望能放他们一条生路，班超放他们回国，大月氏因而大为震惊，与汉朝和好如初。 …
