此时奇皇后与皇太子渐萌异心，企图让顺帝禅位。他们害死了反对内禅阴谋的左丞相贺惟一，又以宦官朴不花、丞相搠思监为倚靠，赶走直言进谏的陈祖仁、李国凤等大臣，逐渐控制了朝廷。外部则是元廷倚赖镇压红巾军的察罕帖木儿（后由扩廓帖木儿（即王保保）继承）与孛罗帖木儿两支军阀相互争抢地盘，中原大地民不聊生。
至正二十三年（1363年），受皇太子一党陷害的顺帝母舅老的沙出奔大同的孛罗帖木儿大营，皇太子一党追索不成，要求顺帝讨伐孛罗帖木儿，至正二十四年（1364年）四月和七月，孛罗帖木儿两度进攻大都，先迫使顺帝交出朴不花与搠思监，将其杀死，后又使顺帝拜他为右丞相，并赶走了皇太子爱猷识理达腊。皇太子逃到太原的扩廓帖木儿大营中，元朝一度呈现两个朝廷的局面。孛罗帖木儿当政之初，杀掉了秃鲁帖木儿等教顺帝淫乐的奸臣，赶走宫中的西番僧侣，裁汰宦官，减省钱粮，一度颇有作为，但后来秽乱后宫，酗酒杀人，而且在皇太子一方来攻时，吃了几个败仗，顺帝也对孛罗帖木儿极其不满，命威顺王子和尚伺机暗杀孛罗帖木儿。 至正二十五年（1365年）七月二十九日，孛罗帖木儿入宫时被杀手徐士等人刺杀于延春阁李树之下。刺杀行动进行时，顺帝躲在密室内，约定事成则放鸽铃声。听到鸽铃声后，顺帝走出密室，下令民间杀尽孛罗帖木儿的部下（即所谓“川军”），同时命人将孛罗帖木儿的人头装进匣子里，送到太原的皇太子处。 至正二十五年（1365年）九月，扩廓帖木儿护送皇太子还京，顺帝任命老臣伯撒里为右丞相，扩廓帖木儿为左丞相，宫廷内斗告一段落。
失国亡身
而后，顺帝又封扩廓帖木儿为河南王，南下肃清江淮，不料却引发了扩廓帖木儿与李思齐、张良弼等诸多军阀在河南、山西、陕西等地混战的局面。顺帝怀疑扩廓帖木儿有异志，命皇太子爱猷识理达腊总领天下兵马，开大抚军院，讨伐扩廓帖木儿。 这场军阀混战一直持续到大都失守前夕，极大损耗了元朝的有生力量。顺帝虽昏庸，亦知国难当头，至正二十七年（1367年）秘密在高丽济州岛建造宫殿，以备将来逃难之用。 在元朝内乱的期间内，朱元璋坐大于南方，将陈友谅、张士诚、方国珍等群雄次第削平，并在至正二十七年（1367年）十月发动“驱逐胡虏、恢复中华”的北伐战争。至正二十八年（1368年）正月，朱元璋自称皇帝，国号大明，建元洪武。明军高歌猛进，势不可挡，到至正二十八年（1368年）闰七月时，元顺帝才与扩廓帖木儿和解，但为时已晚。
至正二十八年（1368年）闰七月二十三日，明军抵达直沽，二十六日，知枢密院事卜颜帖木儿出大都迎战明军，被擒杀，太庙牌位也被收集好，在逃难时一起带走。 二十七日，顺帝命淮王帖木儿不花监国，庆童为中书左丞相，自己则做好逃难的准备。 二十八日，顺帝驾临大都清宁殿，召见众臣及三宫后妃与皇太子，正式宣布将逃往上都。知枢密院事哈剌章（脱脱之子）力谏不可，顺帝说：“也速已败，扩廓帖木儿远在太原，何援兵之可待也？” 宦官赵伯颜不花跪地痛哭进谏说：“天下者，世祖之天下，陛下当以死守，奈何弃之！臣等愿率军民及诸怯薛歹出城拒战，愿陛下固守京城！”顺帝叹息说：“今日岂可复作徽、钦！” 到了这天夜里，大都健德门开，顺帝与皇太子、后妃及一百多名大臣出奔上都。顺帝一路上如惊弓之鸟，连山峰塌方都以为是明军到来。 八月十五日，顺帝一行终于抵达上都，此前大都已经在八月二日被明军攻占，监国淮王帖木儿不花等殉国。 元朝在中原统治结束，北元开始。
顺帝在北逃时感慨道：“朕不出京师，安知外事如此！”到上都后又“昼夜焦劳，召见省臣或至夜分”“召见群臣，询恢复之计”，颇有重新振作的姿态。 当时，哈剌章请求顺帝命扩廓帖木儿入援，得到顺帝同意。 扩廓帖木儿不负顺帝希望，于至正二十八年（1368年）十月初，在韩店与明军打了一个漂亮的胜仗。 顺帝被这一胜利冲昏头脑，封扩廓帖木儿为齐王 ，并命令他挥师收复大都，明军趁机偷袭，扩廓帖木儿大败，仅以十八骑逃走。 此后顺帝再度消沉，身体每况愈下，至正二十九年（1369年）元旦朝贺时，他就托病不出，此后经常因病缀朝。 当时元军连战连败，至正二十九年（1369年）六月十三日，顺帝又弃上都奔应昌，其间许多大臣进谏速奔和林，但由于阿鲁辉帖木儿事件的阴影，顺帝都没采纳。 至正三十年（1370年），顺帝病重，由皇太子爱猷识理达腊总军国诸事。 同年四月二十八日，顺帝因痢疾驾崩于应昌，享年五十一岁，太尉完者、院使观音奴奉梓宫北葬。 死后庙号惠宗 ，明太祖朱元璋以其“知顺天命，退避而去”，给予了“顺帝”的尊号。 蒙古汗号“乌哈笃汗”（Uqahatu，一作乌哈噶图汗，意为明智的）。
为政举措
政治
至正元年（1341年），元顺帝起用脱脱当政，改元“至正”，宣布“更化”，历史上称为“脱脱更化”。脱脱的改革主要措施有：
至元二年（1336年），在增订元仁宗年间的监察法规《风宪宏纲》的基础上，将有关御史台的典章制度汇编为《宪台通纪》。
元顺帝时期，还编纂了《至正条格》，《至正条格》是元代法规之一。至元四年（1338年）三月，妥懽帖睦尔命中书平章政事阿吉剌根据《大元通制》编定条格，于至正六年（1340年）四月颁行。其中包括诏制150条、条格1700条、断例1059条。但原书卷数已不可考究，根据《永乐大典》记载，共23卷，分祭祀、户令、学令、选举、仓库、捕亡、赋役、狱官等27目。 2002年在韩国庆州发现元刊残本《至正条格》，包括条格12卷、断例近13卷，以及断例全部30卷的目录。其中，条格存374条，断例存426条，总数共计为800条。
文化
元顺帝亲政后，采取儒治的文化政策，包括恢复科举、开经筵与太庙四时祭、亲郊祭天、行亲耕礼等，尤其值得一提的是编修三史。中国历来有修前朝历史的传统，元朝建立以后，由于正统之争，辽、宋、金三朝的历史一直没有正式编写过。至正三年（1343年）三月，妥懽帖睦尔诏修辽、宋、金三史，脱脱担任总裁官。脱脱决定辽、宋、金皆为正统，并组织了汉族史学家揭傒斯、欧阳玄，畏兀儿族史学家廉惠山海牙，党项族的余阙，沙剌班（汉名刘伯温），蒙古族的史学家泰不华等人一起参加修史，开创了各族史家合作修史的先例。
至正四年（1344年）三月，《辽史》修成，脱脱命掾史鼓吹导从，前后辉光，自史馆进至宣文阁，元顺帝穿着礼服迎接，“观者以为近代无之”。 不久后脱脱去职，修史的工作由宰相阿鲁图领衔，到至正五年（1345年）十月全部完成，顺帝召见阿鲁图等人于宣文阁，阿鲁图说：“臣素不读汉人文书，未解其义。今者进呈，万机之暇，乞以备乙览。”顺帝对他说：“此事卿诚未解，史书所系甚重，非儒士泛作文字也，彼一国人君行善则国兴，朕为君者宜取以为法。彼一朝行恶则国废，朕当取以为戒。然岂止儆劝人君，其间亦有为宰相事，善则卿等宜仿效，恶则宜监戒。朕与卿等皆当取前代善恶为勉。朕或思有未至，卿等其言之。” 由此可见，顺帝非常重视三史的编修。
经济
顺帝亲政之初，任用脱脱进行“更化”，其经济政策主要是蠲免赋税、削减盐额、立常平仓等。但当时元朝统治已十分腐败，加之天灾连年，因此国家财政收入不断减少，经济状况依然不容乐观。
至正九年（1349年），脱脱第二次拜相，为了挽救经济危机，脱脱采取了变钞与治河两大政策。对于变钞之法，遭到集贤大学士兼国子监祭酒吕思诚的强烈反对，经过一番争论后，脱脱仍决意变钞，设宝泉提举司来掌管。所谓变钞一是印造“至正交钞”，实际上就是在旧的中统交钞上加盖“至正交钞”的印，新钞一贯合铜钱一千文或至元宝钞两贯，两钞并行使用，而至正交钞的价值是至元宝钞的两倍；二是发行至正通宝钱，形成钱钞并用的局面，并以钞为母，钱为子，以钱来实钞法。这种做法的实质就是“钞买钞”，即用新钞来搜刮民间的至元宝钞，用铜钱“以实钞法”也是一句空话，因为没有白银作为准备金，是不可兑现的。变钞之法实行以后，很快就发生了恶性通货膨胀，史载“行之未久，物价腾踊，价逾十倍”，其后元末农民起义爆发，宝泉提举司为了军需而大量印钞，使至正宝钞的价值更加贬低，“京师料钞十锭，易斗粟不可得。既而所在郡县，皆以物货相贸易，公私所积之钞，遂俱不行，人视之若弊楮，而国用由是遂乏矣”。 …
