四川战役
1916年春率部在四川纳溪、泸州一带击败优势袁军，迫袁取消帝制。袁死后蔡任四川督军兼省长。
蔡锷组织指挥的四川战役，是护国军在大洲驿休整数日，士气复振，蔡锷决定对敌反攻。这次反攻，无论是在制定计划，组织协同，还是实施指挥诸方面，都有条不紊，果断坚决，在整个护国战争中，堪称精彩的一幕。3月16日，蔡锷令右翼赵又新梯团自白节滩经双合场进攻纳溪侧背，为主攻；中路顾品珍梯团一部由渠坝驿沿叙永河向纳溪正面佯攻，朱德，张煦两支队从侧翼向兰田坝迂回前进，阻击泸州援纳之敌，刘存厚师进规牛滚场，威胁江安守敌，掩护主力攻纳。17日，几路部队同时向敌发起进攻，连战皆捷，朱德一路甚至挺进到距泸州仅几公里的地方。敌人退到纳溪外围组织环形防御。蔡锷见各路进展缓慢，恐合江之敌抄袭后路，遂于24日令各路军队撤出战斗，退回出发地。经此一战，敌主力“第七师将校伤亡殆尽，士兵损失过半，已无再战能力。”
护国军以弱于敌人的兵力，在饷弹两缺，后方接济时断的情况下，与号称精锐的北洋军奋战数月，虽没有夺占泸州，却牵制住了敌军主力，阻止了敌军的推进，有力地配合了其它方向军队的行动，推动了全国反帝制运动的发展壮大。1916年3月22日，袁世凯被迫宣布取消帝制。泸州前线总司令张敬尧，见胜利无望，也在1916年3月31日与蔡锷达成停战协议。
逝世
袁世凯死后，黎元洪继任为民国大总统，1916年7月6日任命蔡锷为四川督军兼省长。但是，这时蔡锷的病情恶化，他草草处理了川省善后事宜，即于9月东渡日本治喉癌。1916年11月8日上午，终因医治无效，病逝于日本福冈，年仅34岁。蔡锷在遗嘱中写道：“我统率滇之护国军第一军在川战阵亡及出力人员，恳饬罗佩金等核实呈请恤奖，以昭公允；锷以短命，未能尽力为民国，应为薄葬。”
1917年4月12日，蔡锷魂归故里，北洋政府在长沙岳麓山为他举行国葬，蔡锷也成为民国历史上的“国葬第一人”。
