在这些计划中包括了入侵印度或澳大利亚甚至夏威夷的大胆想法，这些浮夸的臆想很快就因陆军身陷中国战场、人手不足，也没有足够运力来调动部队的事实而遭否决。山本五十六从开战以前开始就是一个坚决的早期决战主义者，军令部的切断美澳联系的作战思想在山本五十六看来是最危险的作战选择，因为见效太慢，而且还有促使美国舰队力量加快增强的危险。山本五十六的想法是既然无法直接进攻夏威夷，也要设法使夏威夷的美国舰队出动与日本舰队决战。在这之前，要消除后顾之忧，先跑到锡兰去把英国东方舰队消灭了。较为保守的海军军令部永野修身并未支持山本的意见。
正在辩论不可开交之际，东京和周边城市遭到杜立特空袭，使参谋军官们意识到了美军航母对日本的严重威胁，迅速倒向山本一方。海军军令部授权山本紧接在试图切断澳大利亚与美国联系的战役（珊瑚海海战）后发动中途岛战役（又称MI作战），与此同时夺取阿留申群岛的作战也同步进行。
山本赶工完成中途岛与阿留申群岛的作战计划时，派遣海军少将高木武雄率领一支舰队支援对图拉吉岛、瓜达尔卡纳尔岛，以及巴布亚新几内亚正对澳大利亚的莫尔兹比港的攻击。这支部队包括新组建的第五航空战队，拥有新建的大型航母翔鹤与瑞鹤。
莫尔兹比战役进行得并不顺利。虽然图拉吉岛和瓜岛都被顺利占领，但支援对莫尔兹比的进攻的舰队不得不在5月初回头面对一支美国航母特混编队，即珊瑚海海战。虽然日本以一艘轻型航母为代价击沉了美国列克星敦号，但美军也重创了日军航母翔鹤，迫使其回国修理。同样严重的是，日军的指挥失误和美军的对空炮火使翔鹤与瑞鹤号航母所属的俯冲轰炸机及鱼雷轰炸机损失惨重，这些损失使无伤的瑞鹤也只能一味等待后备的飞行队准备就绪而无法参加中途岛战役。
中途岛的失败
山本策划中途岛作战的意图，在于进一步摧毁美军舰队以便日本海军可以在太平洋岛链上专心巩固防御。山本认为必须尽早进行这类决定性战役。该战役计划包括一次佯攻作战：派遣第五舰队（包括轻型航母两艘，巡洋舰五艘，驱逐舰十三艘，运输船四艘）进攻阿留申群岛，空袭荷兰港并进一步入侵基斯卡岛和阿图岛，山本相信这次攻击足以将美国舰队——可能包括航母——从珍珠港吸引到北方。最近的研究在日语文件资料中发现，这次作战其实是山本为换取军令本部的支持而发动的与中途岛作战平行的作战行动。当第五舰队攻击阿留申群岛时，第一突击编队（包括舰队航母四艘，战列舰二艘，巡洋舰三艘，驱逐舰十二艘）将对中途岛发动空袭并摧毁后者的空中力量。上述行动完成后，第二舰队（轻型航母一艘，战列舰二艘，巡洋舰十艘，驱逐舰二十一艘，运兵船十一艘）将派出5000步兵从美国海军陆战队手中夺取中途岛环礁。
上述对中途岛的占领行动会将美国航母编队重新吸引向西方，而第一突击编队将设下埋伏将它们歼灭。此后，第一舰队（轻型航母一艘，战列舰七艘，巡洋舰三艘，驱逐舰十三艘）将与第二舰队的部分兵力会合，共同将剩余的美国海军太平洋舰队兵力聚歼。
为应对突发情况，山本设置了两项预警措施。第一项是派出海军重型水上飞机川崎二式大艇对珍珠港进行远程空中侦察，确保美军航母正在港内待命，称为“K作战”；第二项是设置潜艇防线，以便在美军航母前往中途岛时尽早向第一突击编队、第一舰队和第二舰队通报敌方的行动。但实际上，空中侦察行动因故取消，潜艇也推迟到美军航母已经出击后方才就位。
中途岛战役的作战计划制定过程充满妥协和匆忙（为赶在对马海峡海战纪念日暨日本海军节当日派出舰队，但在日军看来，计划本身颇为周详，组织严密，时机掌握得也很好。相对于日军计划投入决战的四艘舰队航母，二艘轻型航母，十一艘战列舰，十六艘巡洋舰和四十六艘驱逐舰，美国海军只拿得出三艘航母、八艘巡洋舰和十五艘驱逐舰，可见兵力悬殊。交战双方只在大型航母数量，可供调动的飞机数量以及潜艇数量上才较为接近。看上去，如果不出意外的话，山本将拥有一面倒的巨大优势。
对山本来说非常不幸，确实出了很大的意外。对于指挥官来说最可怕的事莫过于敌人对自己的作战计划了如指掌，而美国海军密码破译部门恰好做到了这一点。后者早已破译了日本海军D号密码（美军称为JN-25）。结果，美国太平洋舰队司令切斯特·威廉·尼米兹海军上将成功地破解了山本设下的两项预警措施并将美方仅有的部队配置在最适合对日军航母实施伏击的位置上。据尼米兹上将计算，他的三艘大型航母再加上中途岛机场，勉强足够与南云指挥的第一突击编队抗衡。
在五月份接报有日军水上飞机进行骚扰性空袭之后，尼米兹立刻派遣一艘扫雷艇前去守卫日军计划给参加K作战的水上飞机加油的地点，导致侦察行动取消，山本无法确定美军航母是否一直在珍珠港里待命（至今未能明确山本为何派出最早的骚扰性空袭，这次袭击引起了美军的警觉）。尼米兹也提早派遣美军航母离港，赶在山本的潜艇警戒线成型以前进入伏击地点，使山本的所有预警措施归于无效。日军按时对阿留申群岛展开了象征性的攻击，但美军航母专心设伏，没有被引诱北上。山本本以为美军航母要在数日之后才能赶来救援中途岛，没想到战役开始当天——1942年6月4日——美军便抓住日军航母最脆弱的时机发动攻击，一举击沉了第一突击编队的全部四艘舰队航母。
鉴于航空兵力已经全灭而水面舰艇又尚未为一场舰队决战集结完毕，山本试图重新配置他那在数量上仍旧强大的舰队来埋伏美军舰艇。但是他原来的计划将水面舰艇配置得过于远离中途岛，而且美军指挥官雷蒙德·斯普鲁恩斯海军中将基于一份来自美国潜艇USS TAMBOR（SS-198）的错误报告，以为日军仍要进攻中途岛，谨慎地早早向东撤退而并未中伏。斯普鲁恩斯并不知道日军阵列中拥有包括大和号在内的数艘战列舰，如果在中途岛进行夜战他的航母和巡洋舰将处于不利的位置。向东确实防止了这类夜战的发生。此时山本准确地判断他已没有胜算，遂宣布放弃占领中途岛的任务并全军撤退。这次失败使山本持续六个月的成功历程告一段落，日军的扩张也到此为止。
山本的中途岛作战此后广受指责。批评意见认为山本违反了军事作战“集中兵力”的基本原则，而且作战计划过于复杂。但也有意见指出盟军也实施过复杂程度不相上下的作战而且获得成功，并将失败的原因归咎于美军破译日军密码，在事先已对山本的计划洞若观火。但若山本没有驳回南云提出的在空袭前先进行侦察的的请求，便可以抵消美军破译密码并埋伏航母所获得的优势。
残酷的消耗战
中途岛战役的失败阻碍了日军的推进，但日本海军仍拥有相当实力，还有重新获得主动权的机会。他们制定了“FS作战”试图占领萨摩亚群岛和斐济以便切断澳大利亚与美国的联系，如此一来便可削弱道格拉斯·麦克阿瑟上将和他的美澳联合部队所带来的威胁。于是，山本和他的对手欧内斯特·金海军上将都将注意力转向瓜岛上的机场。
金上将向美国参谋长联席会议建议立刻对日军发动反击，避免日军重新掌握主动权。于是，1942年8月美国海军陆战队突袭瓜岛并将该处的日军击溃，由此引发了一场持续到1943年2月的长期消耗战，将日本拖得苦不堪言。
日本军队经过过甲午战争和日俄战争，而从这两场战争中日本人很莫名其妙地把战争和战斗给混淆了起来，认为只要取得一次关键战斗的胜利，整个战争就算胜利了，这就是日本陆军和海军共有的“决战”概念。从太平洋战争开始以后，日本人就一直在寻找这种“决战”的机会，这次大家都确认了这个瓜岛就是日美决战的舞台，日本只要赢得了瓜岛，美国鬼畜就必须低下头来乖乖和大日本帝国谈判。于是山本又开始了他的决战计划。瓜岛被占据时，日军正过度扩张，意图在守卫中太平洋防线的同时攻取新几内亚、准备FS作战。为了兼顾新几内亚作战和瓜岛战役，FS作战被放弃了。日军的过度扩张导致他们持续地缺乏运力，缺乏部队，而陆军与海军之间仍旧难以配合。…
