山本指挥联合舰队实施了几次迟滞美军行动的作战，但造成的损失却是他难以承担的。在9、10月间，为支援在瓜岛作战的陆军部队，爆发了两场由山本亲自指挥的航母交战：东所罗门海战和圣克鲁斯海战，并在11月为炮击瓜岛机场爆发了一连两次被称为瓜达尔卡纳尔海战的惨烈夜战，联合舰队损失了两艘金刚级战列舰。由于海军无法为陆军提供足够的后勤保障，导致无法顺利达成目标，每次作战计划都遭到扰乱。山本的舰队对美军造成了严重的损失，最严重的时候美军只剩下企业号一艘航母，但他所期待的决定性胜利则一直没有发生。反而，日本海军的精锐被逐渐消耗殆尽。
在上述航母交战中日军航母俯冲轰炸机及鱼雷轰炸机损失惨重，使日军更严重地缺乏舰载机机组。在受到良好训练的补充飞行员这方面日军无法与美军抗衡，而且无论是陆基还是舰载飞行员的素质都在下降。但是尤为有害的，则是在愚蠢的东京快车行动中丧失了大量的驱逐舰。日军本已感觉到这类轻型作战舰艇数量不足，瓜岛战役中的损失则令日军商船队的护航力量进一步削弱。1943年2月瓜岛被美军完全占领，日本海军再无多余力量在所罗门群岛发动大规模行动。
到瓜岛作战结束为止，基本上是联合舰队先任参谋黑岛龟人大佐在拟定作战计划，但作战失败的责任则应该由信任，重用黑岛，批准黑岛的计划的联合舰队司令长官山本五十六来负，因为黑岛从来没有过像陆军参谋常有的那种自作主张的行为，应该说他的计划是忠实地反映了山本五十六的敌情判断和作战目的。而且山本五十六在瓜岛作战时和军令部也没有发生过冲突，就是说日本海军作为一个整体保持了高度的一致。
荒唐い号作战
中途岛一战，日本海军失去了在航空母舰的上的优势；瓜岛的半年，日本陆海军被美国人强迫出血，除了陆军的炮灰以外，海军失去了两艘战列舰，和大量的驱逐舰、舰载机、陆基机和优秀的飞行员，而这些是日本的工业能力和教育能力所无法弥补的。但作为联合舰队司令长官的山本五十六不能公开承认失败，只能死中求活。在山本看来唯一可行的方法是如果在美军大举进攻之前能够争取到巩固日军的防守阵势的时间的话，那么延缓美军进攻的速度还是有可能的，随着时间的流逝，天照大神还是有可能再次对日本微笑的。
再赌一次，山本五十六下定了决心。所以山本五十六发动了“い号作战”。
山本发动“い号作战”的目的非常简单，就是争取一点日本人整顿防线的时间。这一点无可厚非，但是问题是山本五十六发动的这个“い号作战”实在太逸出了常规。山本害怕航母的损失，居然荒唐的要航母飞行员转陆地进行突击，将第三舰队的舰载机拉上岸，从陆地机场上起飞去作战，这样万一作战失利也就是损失几架飞机，航母本身没有危险。现山本粉丝们都不肯承认这种异想天开的作战方式是山本五十六的发明，举出了一大堆名字来寻找嫌疑犯，其实没有这种必要。从日本海军军人的回忆录里可以看到，第三舰队的下层军官激烈地反对这个莫名其妙的作战计划，甚至第三舰队司令部的参谋们也不赞成这个计划。但是小泽治三郎没有反对过，联合舰队司令部里也没有过任何有关“い号作战”的争论，就是说联合舰队司令部的参谋们都知道这是长官的决定，“い号作战”从4月7日开始进行，参加的除了第三舰队的184架舰载机以外，还有第11航空舰队的88架零战，27架九九式舰爆和72架一式陆攻，4架侦察机等191架飞机，总共375架。好可怜的数字，这是当时海军在所罗门方向能抽出来的舰载和陆基飞机的总和。当年袭击珍珠港时，光舰载机的数量就超过350架，中途岛海战时第一波攻击队就是108架，还有一百多架在待命，可这仗打了不到一年半，大日本海军越打越抽抽，就为了指挥这四百架不到飞机，还需要联合舰队司令长官亲自出马才能摆平。这是珍珠港以后日本海军进行的最大规模的航空作战，打了一个星期，“大本营发表”的内容是：“击沉巡洋舰一艘，驱逐舰两艘，各种运输舰船18艘，重创各种运输舰船8艘。击落敌机约100架，击毁15架以上”。实际呢？击沉驱逐舰一艘，运输船及其他舰艇共四艘，击落击毁飞机31架，而日本海军的损失是46架，大约13%的飞机又没有了。这种战果不能用什么“性能价格比”来衡量了。
这次特别是第三舰队的消耗太大，并不单单因为是舰载机小，续航力短的原因。第11航空舰队的陆基机在半年的瓜岛战役中消耗实在太大，稍微有点经验的老鸟都已经消耗完毕，当时拉包儿的飞行员中有句话是：“到了拉包儿，命就只剩下十天了”，这些菜鸟飞行员们，技术也不高，斗志也不是那么高，能飞过去就飞，遇上拦截就自说自话地回头了。所以这次作战的主力是舰载机，舰载机又没了，好不容易刚刚训练有了点起色的第三舰队不得不再次回到国内重新从零开始整备飞机和飞行队 伍。所以这次“い号作战”的失利，既是中途岛，瓜岛作战失利的结果，也是以后马里亚纳海战失败的原因。
瓜岛作战失败以后，军令部和联合舰队根本就没有召开反省会议检讨作战失利的原因，而是匆匆忙忙进行新几内亚登陆作战和“い号作战”。这次“い号作战”的作战失利原因是十分明显的，在瓜岛作战中全部暴露出来过，首先就是单程飞行时间就长达两小时以上，先不说目标上空的滞空时间就只剩下来了10分钟左右，这时飞行员就已经因为疲劳而无法集中注意力，作战能力大大下降，而另一方面美军的技术优势到一直还是没有引起日本人的注意。被破译了通讯密码的日本海军对美军根本就没有什么秘密，加上海岸监视员组织和美军的雷达系统，使得美军一般有30分钟以上的时间发出日本的空袭警报。港湾里的运输船只和机场上的轰炸机，侦察机在日本飞机大举到来以前早已避难，剩下来的是虎视眈眈在空中等着日本人的战斗机。瓜岛算是白打了。
日本渐渐处于守势。山本也感到大事不妙，曾对人说：战争结束后，他不是被送上断头台，就是被送往圣赫勒拿岛（软禁拿破仑的地方）。实际上，他的归宿比其预料的还要富于戏剧性。
飞向地狱之鹫
在瓜岛战役失败后，山本在参谋长宇垣缠的激励下决定前往南太平洋前线视察以便鼓舞士气。1943年4月14日，中国国民党重庆军技部池步洲截获并且破译了包含山本行程详细信息的电文，包括到达时间、离埠时间和相关地点，以及山本即将搭乘的飞机型号和护航阵容。上述电文显示山本将从拉包尔起飞前往所罗门群岛布干维尔岛附近的野战机场，时间是1943年4月18日早上。并由蒋介石下令递交给美国总统富兰克林·罗斯福。由于此前罗斯福收到也是中国国民党重庆军技部池步洲截获并且破译的日军计划偷袭珍珠港的电报，罗斯福并没有相信，导致了美国珍珠港的海军全军覆没的后果。所以罗斯福命令海军部长弗兰克·诺克斯“干掉山本”。诺克斯授意切斯特·尼米兹海军上将执行罗斯福的命令。尼米兹与南太平洋战区指挥官威廉·哈尔西商讨后，在4月17日批准了拦截并击落山本座机的刺杀任务 。
一个中队的P-38闪电式战斗机受命执行拦截任务，因为只有这种飞机才有足够的航程。18位从三支不同部队精选出来的飞行员被告知他们即将拦截一名“重要的高级军官”，但并未得知具体姓名。
1943年4月18日早晨，山本不顾当地陆军指挥官今村均大将关于遭伏击风险的劝告，搭乘两架三菱一式陆攻快速运输机从拉包尔按时起飞，计划飞行315分钟。不久，18架加挂副油箱的P-38式战斗机从瓜岛机场起飞。经过430英里无线电静默的超低空飞行,有16架到达目标空域。东京时间9点43分，双方编队遭遇，6架护航的零式战斗机立刻开始与美机缠斗。列克斯·巴伯中尉攻击了两架一式陆攻中的第一架，事后证明是舷号T1-323的山本座机。他不断射击该机，三十秒之内把它打成了筛子，电光火石之间，日本海军部最高统帅已经归西。…
