已而汝、颍之间妖寇聚众反，以红巾为号，襄、樊、唐、邓皆起而应之。十一年，脱脱乃奏以弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，将诸卫兵十余万讨之。克上蔡。既而驻兵沙河，军中夜惊。也先帖木儿尽弃军资器械，北奔汴梁，收散卒，屯朱仙镇。朝廷以也先帖木儿不习兵，诏别将代之。也先帖木儿径归，昏夜入城，仍为御史大夫。陕西行台监察御史十二人劾其丧师辱国之罪，脱脱怒，乃迁西行台御史大夫朵儿直班为湖广行省平章政事，而御史皆除各府添设判官，由是人皆莫敢言事。
十二年，红巾有号芝麻李者，据徐州。脱脱请自行讨之，以逯鲁曾为淮南宣慰使，募盐丁及城邑趫捷，通二万人，与所统兵俱发。九月，师次徐州，攻其西门。贼出战，以铁翎箭射马首，脱脱不为动，麾军奋击之，大破其众，入其外郛。明日，大兵四集，亟攻之，贼不能支，城破，芝麻李遁去。获其黄伞旗鼓，烧其积聚，追擒其伪千户数十人，遂屠其城。帝遣中书平章政事普化等即军中命脱脱为太师，依前右丞相，趣还朝，而以枢密院同知秃赤等进师平颍、亳。师还，赐上尊、珠衣、白金、宝鞍。皇太子锡燕于私第。诏改徐州为武安州，而立碑以著其绩。
十三年三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台议，屯田京畿，以二人兼大司农卿，而脱脱领大司农事。西至西山，东至迁民镇，南至保定、河间，北至檀、顺州，皆引水利，立法佃种，岁乃大稔。
十四年，张士诚据高邮，屡招谕之不降。诏脱脱总制诸王诸省军讨之。黜陟予夺一切庶政，悉听便宜行事；省台院部诸司，听选官属从行，禀受节制。西域、西番皆发兵来助。旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者。师次济宁，遣官诣阙里祀孔子，过邹县祀孟子。十一月，至高邮。辛未至乙酉，连战皆捷。分遣兵平六合，贼势大蹙。俄有诏罪其老师费财，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵，削其官爵，安置淮安。先是，脱脱之西行也，别儿怯不花欲陷之死。哈麻屡言于帝，召还近地，脱脱深德之，至是引为中书右丞。而是时脱脱信用汝中柏，由左司郎中参议中书省事，平章以下见其议事莫敢异同，惟哈麻不为之下。汝中柏因谮之脱脱，改为宣政院使，位居第三，于是哈麻深衔之。哈麻尝与脱脱议授皇太子册宝礼，脱脱每言：“中宫有子，将置之何所？”以故久不行。脱脱将出师也，以汝中柏为治书侍御史，使辅也先帖木儿居中。汝中柏恐哈麻必为后患，欲去之。脱脱犹豫未决，令与也先帖木儿谋。也先帖木儿以其有功于己，不从。哈麻知之，遂谮脱脱于皇太子及皇后奇氏。会也先帖木儿方移疾家居，监察御史袁赛因不花等承哈麻风旨，上章劾之，三奏乃允；夺御史台印，出都门外听旨，以汪家奴为御史大夫；而脱脱亦有淮安之命。
十二月辛亥，诏至军中，参议龚伯遂曰：“将在军，君命有所不受。是与天子抗也，君臣之义何在？”弗从。既听诏，脱脱顿首谢曰：“臣至愚，荷天子宠灵，委以军国重事，蚤夜战兢，惧弗能胜。一旦释此重负，上恩所及者深矣。”即出兵甲及名马三千，分赐诸将，俾各帅所部以听月阔察儿、雪雪节制。客省副使哈剌答曰：“丞相此行，我辈必死他人之手，今日宁死丞相前。”拔刀刎颈而死。初命脱脱安置淮安，俄有旨移置亦集乃路。
十五年三月，台臣犹以谪轻，列疏其兄弟之罪，于是诏流脱脱于云南大理宣慰司镇西路，流也先帖木儿于四川碉门。脱脱长子哈剌章，肃州安置；次子三宝奴，兰州安置。家产簿录入官。脱脱行至大理腾冲，知府高惠见脱脱，欲以女事之，许筑室一程外以居，虽有加害者可以无虞。脱脱曰：“吾罪人也，安敢念及此！”巽辞以绝之。九月，遣官移置阿轻乞之地，高惠以脱脱前不受其女，故首发铁甲军围之。十二月己未，哈麻矫诏遣使鸩之，死，年四十二。讣闻，中书遣尚舍卿七十六至其地，易棺衣以殓。脱脱仪状雄伟，颀然出于千百人中，而器宏识远，莫测其蕴。功施社稷而不伐，位极人臣而不骄，轻货财，远声色，好贤礼士，皆出于天性。至于事君之际，始终不失臣节，虽古之有道大臣，何以过之。惟其惑于群小，急复私仇，君子讥焉。
二十二年，监察御史张冲等上章雪其冤，于是诏复脱脱官爵，并给复其家产。召哈剌章、三宝奴还朝。而也先帖木儿先是亦已死，乃授哈剌章中书平章政事，
封申国公，分省大同；三宝奴知枢密院事。二十六年，监察御史圣奴、也先、撒都失里等复言：乞封一字王爵，定谥及加功臣之号。”朝廷皆是其言。然以国家多故，未及报而国亡。《元史》卷一百三十八传第二十五。
后裔
大同李氏，其后也。
据清代《大同府志》记载：“元丞相脱脱墓，府东百二十里大王村，有碑记，大同李氏，其后也。”
脱脱是元朝后期蒙古贵族集团中少见的有见识、有能力的宰相。《元史》本传称他：“功施社稷而不伐，位极人臣而不骄，轻货财，远声色，好贤礼士，皆出于天性。至于事君之际，始终不失臣节，虽古之有道之臣，何以过之。”用封建史家的标准来衡量，脱脱不失为善于治国的忠臣，但从历史发展的总体看，他虽然推行了一些有利于社会发展的措施，但终究不能挽救垂死没落的封建王朝，他的主要政治活动是徒劳的。
中国历来有修前朝历史的传统，元朝建立以后，宋辽金三朝的历史一直没有正式编写过。至正三年三月，公元1343年，元顺帝诏修辽、金、宋三史，脱脱担任总裁官。脱脱组织了汉族史学家欧阳玄、揭悉斯等人，畏兀儿族人廉惠山海牙，沙剌班，党项人余阙，蒙古人泰不花等人一起参加修史，开创了各族史家合作修史的先例。后来，这三部史书被列入中国正史《二十四史》，而二十四史中，只有《宋史》、《辽史》、《金史》三部是少数民族宰相主编的，也只有这三史是汉族和其他少数民族历史学家共同完成的。
脱脱在四年多时间的改革中，使元朝末年的昏暗政治一度转为清明，取得了不少成绩。至正四年（1344年），脱脱因病辞职。五年后，即至正九年，脱脱再次被起用。此时，灾荒频频，国库吃紧。为了缓解危机，脱脱更改钞法，印行至正交钞，并整顿河患。至正十二年（1352年），率兵击败徐州红巾军。至正十四年（1354年），他被朝中政敌弹劾，流放云南。至正十五年（1355年）被人毒害。
脱脱是元朝后期有作为的政治家。脱脱一死，元朝再无起色，直至灭亡！
影视形象
2004年中国电视剧《朱元璋》涂门 饰演 脱脱
2013年韩国电视剧《奇皇后》真理翰(陈益汉)饰演 脱脱
