就在扩廓帖木儿与各路军阀混战之际，吴王朱元璋派徐达、常遇春率25万大军北伐元朝，并于至正二十四年（1368年，洪武元年）正月初四即皇帝位，改国号为大明。明军北伐过程中，扩廓帖木儿之弟脱因帖木儿被明军击败于洛水，河南行省平章政事梁王阿鲁温（察罕帖木儿之父，扩廓帖木儿外祖父）降明。李思齐、张良弼等见明军压境，便遣使于扩廓帖木儿，“告以出师非本心”，随即解兵西还。 同年三月，元翰林学士承旨王时、太常院使陈祖仁上疏，请求抚谕扩廓帖木儿，让他带兵勤王，不为元廷所采纳。 闰七月，扩廓帖木儿击败貊高、关保，上报元廷，顺帝悔悟，命扩廓帖木儿依军法处死貊高、关保，又罢大抚军院，恢复扩廓帖木儿河南王、太傅、中书左丞相的官爵。 此时明军已渡黄河，顺帝急命扩廓帖木儿勤王，扩廓帖木儿的幕府争论不休，有人在商讨勤王方略，有人则提醒扩廓帖木儿说：“朝廷开抚军院，步步要杀丞相，乃要勤王？我驻军云中，观其成败为计耳！” 至正二十八年（1368年，洪武元年）闰七月二十六日，扩廓帖木儿自晋宁移驻冀宁。两天后，元顺帝及皇太子爱猷识理达腊等人弃大都而北走。八月二日，明军入大都，元朝在中原的统治结束。 此后扩廓帖木儿开始担当起复兴元朝的重任。
抵抗明军
明军占领大都以后，改名北平，以孙兴祖留守，徐达、常遇春等人攻打冀中一带，作为进攻山西的跳板。明军还先派元朝尚书九住前去冀宁招抚扩廓帖木儿，但没有成功。当时，常遇春的主力即南下保定、中山、真定，作为攻山西的北路军。徐达的部队则驻扎彰德一带，作为南路军。徐达派前锋汤和部自怀庆取泽州，形成孤军冒进的态势。至正二十八年（1368年，洪武元年）十月初，扩廓帖木儿派军南击汤和，在韩店大战，明军惨败。
捷报传来后，在上都（今内蒙古正蓝旗）的元顺帝大喜，晋封扩廓帖木儿为齐王，赐金印 ，又令其收复大都。 因此扩廓帖木儿集合主力，北出雁门，经保安州、居庸关，向大都（北平）进发。明将徐达等人认为北平有孙兴祖据守，且有坚城，不足为虑，扩廓帖木儿倾巢而出，冀宁（太原）空虚，明军主力均在太行东南部真定、彰德一带，离冀宁很近，于是采用“批亢捣虚”的战术直取冀宁。扩廓帖木儿已行至保安州，听说明军动向后果然慌忙回救冀宁，明军决定夜袭扩廓帖木儿，再加上有其部将豁鼻马投降为内应，奇袭行动十分顺利。扩廓帖木儿当晚正在读兵书，发觉明军袭来以后仓促奔出营门，穿了一只靴子就跨马逃走，只有十八骑跟从，其余4万人马都做了明军的俘虏。这是至正二十八年（1368年，洪武元年）十二月的事。
扩廓帖木儿先逃到大同，常遇春带兵追至忻州，不及而还，而后扩廓帖木儿直奔甘肃。 至正二十九年（1369年，洪武二年）正月，元顺帝拜扩廓帖木儿为中书右丞相，并屡次召他入援，但扩廓帖木儿滞留西北，并未奔赴上都与应昌（今内蒙古克什克腾旗），还劝元顺帝尽早弃应昌北逃和林（今蒙古国哈尔和林）。 至正二十九年（1369年，洪武二年）六月，扩廓帖木儿在宁夏声援守护庆阳的元将张良臣，但其所派的几个探子被明军抓住处死，所派将领韩扎儿在攻占原州后又被明军赶走，八月，扩廓帖木儿移向永昌支援庆阳，但庆阳在不久后被明军攻克。同年十二月，扩廓帖木儿带兵包围了明将张温据守的兰州。明军派出的援军被扩廓帖木儿全歼，援军将领于光也被杀害。
在这种情况下，明朝立即于至正三十年（1370年，洪武三年）正月开始策划北伐。在制定进攻方略时，包括徐达在内的所有将领都异口同声地建议大军直扑应昌，逼扩廓帖木儿从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓帖木儿交锋。但明太祖朱元璋力排众议，命令明军兵分两路。西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，伺机歼灭扩廓帖木儿；东路由左副将军李文忠直捣应昌。这是使元朝“彼此自救，不暇应援”的方略。
当时扩廓帖木儿虽击溃明朝援军，但无法攻陷兰州，遂移驻安定（今甘肃定西），“纵游兵四出虏掠，民颇被其扰”。 徐达出师以后，于至正三十年（1370年，洪武三年）四月到达安定，在沈儿峪安营扎寨，“与王保保隔深沟而垒，日数交战” ，徐达命令诸将每夜不断制造噪音骚扰扩廓帖木儿的军营，使扩廓帖木儿的部队每夜不得休息。数日后的一夜却偃旗息鼓，扩廓帖木儿的部队连日不得休息，于是纷纷昏睡，这时徐达整众出战，大败扩廓帖木儿，生擒其部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等，扩廓帖木儿仅与其妻子数人逃窜，至黄河时得流木以渡，遂出宁夏奔和林。徐达遣都督郭英追至宁夏，不及而还。明军沈儿峪之战中俘获元朝官吏1865人，将校士卒84500余人，马15280匹及大量驼骡驴杂畜。 与此同时元顺帝驾崩，明将李文忠趁机奇袭应昌，元朝新帝爱猷识理达腊仅以数十骑北逃。
辅佐昭宗
爱猷识理达腊和扩廓帖木儿在和林会合，君臣为了匡复元朝的大业，捐弃前嫌，重归于好。昭宗爱猷识理达腊继续以扩廓帖木儿为中书右丞相，商讨恢复之计。明朝将扩廓帖木儿视为心腹大患，认为“王保保狡猾狙诈，使其在，终必为寇，不如取之，永清沙漠” ，所以便有了宣光二年（1372年，洪武五年）的明军三路北伐行动。15万明军分为三路，中路大将军徐达由雁门直趋和林，摧毁元朝的指挥部；东路左副将军李文忠由居庸关至应昌，然后直扑土拉河，从西北面袭击和林；西路征西将军冯胜出金兰取甘肃，作为疑兵，令元朝摸不清明军的真实目的。面对明朝一口吃掉北元的企图，扩廓帖木儿沉着应战，他用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深。徐达的先锋蓝玉出雁门后，在野马川遇到元军，追至乱山，取得了小胜。接着到了土剌河（今图拉河），遭遇扩廓帖木儿，扩廓帖木儿佯败后逃走。他亲自率领小部队且战且退，把明军引向和，而他手下的大将贺宗哲率领主力在和林以逸待劳。最后扩廓帖木儿与贺宗哲会合，在漠北成功伏击明军，明军战死万余人（一说数万人）。东路军李文忠一直打到胪朐河（今克鲁伦河），接着在土剌河击溃哈剌章等，进至拉鲁浑河（今鄂尔浑河）畔的
称海，被元军包围，李文忠勉强撤退，损失惨重。只有西路明军冯胜取得胜利。这次战役挫败了明军的锐气，保住了北元的命脉，是扩廓帖木儿所取得的最辉煌的战绩。
此役对明朝造成很大的阴影，“自是明兵希出塞矣” ；而元昭宗也高度评价扩廓帖木儿使元朝“几于中兴” ，更加倚重他。但是扩廓帖木儿回天乏术，难以对明朝发动全面攻击，只在宣光三年（1373年，洪武六年）在长城沿线发动一些小规模的骚扰。此后他的事迹无考，史书只记载他在宣光五年（1375年，洪武八年）八月死于哈剌那海（一说哈剌那海在今蒙古国科布多，不过哈剌那海的蒙语意思为“黑狗”，也有可能是一个人名）之衙庭。 然而，高丽在宣光六年（1376年，洪武九年）十月收到了“都总兵、河南王、中书右丞相”扩廓帖木儿的信，从信中提到“令先君（恭愍王）去世，今已二年” 及宣光六年（1376年，洪武九年）五月北元派到高丽的使者抄儿志来看也应是写于当年，似乎扩廓帖木儿在宣光六年（1376年，洪武九年）时还活着，可能是明朝史官在修实录时归错了扩廓帖木儿去世的年份。总之，宣光六年（1376年，洪武九年）以后再无扩廓帖木儿活动的记录。
轶事典故
明人谚语
扩廓帖木儿多次击败明军，名震中原，当时民间如果有人做了点小事就自夸的话，人们就会讥笑这人说：“尝拿西边王保保来耶！”这话成为明人的一句谚语。
天下奇男子
明太祖朱元璋对扩廓帖木儿十分重视，他曾大会诸将，问道：“天下奇男子谁也？”诸将都说：“常遇春将不过万人，横行无敌，真奇男子。”明太祖笑曰：“遇春虽人杰，吾得而臣之。吾不能臣王保保，其人奇男子也。” …
