针对此状况，织田信长在天正五年（1577年）2月率领大军前往讨伐纪州杂贺众，由于毛利村上水军于背后援助杂贺众及谦信进攻能登等原因，到了3月，杂贺众领袖杂贺孙一投降，但没有提供人质给信长，只是在形式上维持和睦，信长从纪伊撤兵。此时，在能登七尾城的长续连一边承受谦信攻击一边派儿子长连龙向信长求援军。信长派柴田胜家为总大将率领3万为前行军队、自己率领本队18000人为后军出阵。但9月15日七尾城沦陷，9月23日前军遭谦信所率领的上杉军所败（手取川之战）。信长知道战况后，为避免与谦信正面冲突，返回了安土。大和的松永久秀见到信长的困境，与谦信呼应而举兵反叛。得知久秀谋反的信长从加贺撤兵、派织田信忠为总大将，大军前往信贵山城于10月击败了久秀。久秀在城内天守阁放火自杀。但在对谦信的战斗上居于不利立场的信长，面临毛利氏、石山本愿寺的攻势再次陷入困境。10月在击败久秀后，在丹波龟山城抵抗信长的内藤定政病死。龟山城、籾井城、笹山城等丹波诸城，旋即为织田军所攻下。天正六年（1578年）3月13日，上杉谦信突然死去。因上杉谦信没有子息，于是养子上杉景胜与上杉景虎开始争夺起继承权。在此时，织田军则攻下了上杉领土的能登、加贺。而由于上杉谦信的死，信长包围网再次崩坏。
周边攻略
进入天正年号后，织田家已具备延伸至多方面势力的兵力与财力。织田信长赐予属下武将战国大名级的领土，给予高度的统治自由并命令其攻略周边势力。上杉谦信死后，历经家督之争得以继承家督的是上杉景胜。织田信长针对上杉势力派出柴田胜家、前田利家、佐佐成政等人，对武田胜赖则派出嫡男织田信忠、泷川一益、森长可等人，对波多野秀治则是派明智光秀、细川藤孝等人，对毛利辉元则派出羽柴秀吉，对石山本愿寺则派佐久间信盛。
天正六年（1578年）10月，荒木村重于
有冈城背叛织田信长。谋反原因到现今仍是个谜，重用村重的信长亦感惊愕，甚至劝村重改变心意。村重不从并和本愿寺携手抵抗信长。但村重的家臣中川清秀、高山重友投降信长后，信长方处于优势。11月6日，第二次木津川之战中，信长利用铁甲船战术大败毛利水军，在无法受到毛利的援助下，石山本愿寺与荒木村重遭孤立。为此村重于天正七年（1579年）9月抛弃妻子从有冈城逃出。有冈城陷落后，荒木一族大半被处刑。而天正七年（1580年）4月，在正亲町天皇勅令和森长可一族的调停下，本愿寺以有利的条件取得和解，并从大坂退兵。
天正七年（1579年），织田信雄于伊势外筑护卫城遭伊贺国人的妨害，为此感到愤怒的信雄自作主张地进攻伊贺国，大败而回。信长严厉地斥责信雄的同时，对伊贺国人的敌意亦逐渐升高（第一次天正伊贺之乱）。同年，织田信长命令盟友德川家康的正室筑山殿（濑名姬）及二人所生嫡子松平信康切腹。理由是因为德川信康的12条罪行、筑山殿与武田胜赖勾结等。不论是那个理由，德川家臣团内分成顺从信长派（滨松派，拥护德川家康）与反信长派（冈崎派，拥立松平信康）互相争执起来，最终德川家康让两人自杀。
在上杉谦信死后，织田军对上杉氏的战况转向优势，逐次攻下了能登、加贺，甚至进攻到了越中。天正七年（1579年）夏天，波多野秀治投降后遭处刑。在毛利的攻击下，加入织田阵营的山中鹿之介等尼子氏再兴势力被消灭。接着播磨的别所长治谋反，初期虽陷入苦战，但终究攻势得以进展。天正七年（1579年），毛利军于备前的宇喜多直家投降织田信长，至此织田军与毛利军的优劣情势完全逆转。
天正十年（1580年），织田氏取得播磨、但马。8月，织田信长放逐织田家历代老臣佐久间信盛与其嫡男佐久间正胜（信荣）。织田信长发出惩罚令给信盛，理由为对本愿寺之战上毫无成果等理由。接着对林秀贞、安藤守就、丹羽氏胜也以无能、从前就想谋反等理由放逐之。 天正十一年（1581年），羽柴秀吉断绝鸟取城的兵粮供给，而攻下了因幡，接着攻下岩屋城取得淡路。
全盛之期
天正十一年（1581年）为织田信长势力的全盛期。2月28日，织田信长于京都天皇内殿的东边马场举行一大展示，即所谓的京都军马演练，此演练为以信长为首的织田家一门、丹羽长秀、山内一丰等织田军团的军容展示。此时的军马演练，正亲町天皇亦有出席。 同时德川家康也终于3月23日得以夺回为武田军占领的高天神城。此时在纪州的杂贺众开始内部分裂，支持信长派的铃木孙一与反信长派的土桥平次等人互相争斗，导致杂贺众势力衰退。接着针对高野山于1581年藏匿荒木村重残党与足利义昭密通等与信长为敌的动作，信长派出数十名使者欲和平地解决此事，而高野山方面却不合理地将信长派去的使者全部杀害。被激怒的信长逮捕织田领地中数百名高野山僧人，并命令河内、大和的各大名包围高野山。5月，织田军的攻势凌厉，并趁防守越中的上杉军武将河田长亲突然死去的空隙，行军至越中，占领了大部分的土地。
天正十二年（1582年）2月1日，武田信玄的女婿木曾义昌向织田信长
提出投奔织田家的请求。织田信长答应后，于2月3日向信忠发出针对武田的大动员令。于是德川家康从骏河、北条氏直从关东、金森长近从飞驒、信忠从木曾处各自开始进攻武田领土。其兵力数量，据言超出十万以上。面对此境的武田军，伊那城的守将下条伊豆守遭城兵放逐而献城给织田军、接着信浓松尾城主小笠原信岭、骏河田中城主依田信蕃、骏河江尻城主穴山信君等人争先恐后地投降织田军，于是连有组织地抵抗都没有的武田军就此败亡。信长出阵讨伐武田是在3月8日、当天信忠占领了甲府，3月11日在甲斐东部的田野除去了武田胜赖、信胜父子，至此武田氏灭亡。
甲斐武田氏灭亡后，即使原先隶属武田者表示顺从信长之意，信长仍不容情地将武田一族彻底铲除，即所谓“狩猎武田”的信长令。德川家康与一部分织田重臣难以接受信长的命令，拼命地隐匿武田的遗臣。江户时代以后仍存在的武田相关一族几乎都是于“狩猎武田”时被藏匿起来的遗臣末裔。民间传说在最后一次攻打武田时，明智光秀说出“能来到这里，我们的努力也是值得的”这句话激怒了信长，信长则说“你做了什么”，之后惩罚了光秀。（有信长将光秀的头抓去撞栏杆等情节。惩罚说的情节不一，详见明智光秀）另外织田军在攻打藏匿武田遗臣的塩山惠林寺时，惠林寺因拒绝交人而遭放火烧寺。当时惠林寺住持快川绍喜临终前所说“安禅未必须山水，灭却心头火自凉”的话，仍流传至今。
武田氏灭亡后，信长在骏河派德川家康、上野为泷川一益、甲斐是河尻秀隆、北信浓为森长可、南信浓为毛利秀赖以压制北条氏直，并实施如以往信玄、谦信一样的彻底和平外交政策来保持和北条的同盟关系。在此时的信长军团已可说是无人可敌。
本能寺之变
主词条：本能寺之变
天正十二年（1582年）夏天，织
田信长准备派三男神户信孝、重臣丹羽长秀等军团进攻四国的长宗我部元亲。关于明智光秀的异心，有一说是光秀认为自己未被赋予进攻四国的任务，而开始有“自己被放置一旁。会不会像林秀贞、佐久间信盛父子一样被放逐。”的被害妄想。另一说是，光秀以前曾受信长命令负责与长宗我部元亲的和睦工作，为此命令奔走以改善彼此关系的光秀将属下斋藤利三之妹嫁予元亲。但结果却往武力讨伐的方向发展，光秀因此感到名誉受损、倍感屈辱。
天正十二年（1582年）5月15日。德川家康为了骏河国领地增加的宴会抵达安土城。织田信长派明智光秀负责接待，明智光秀从15日到17日专注于接待德川家康。在德川家康停留的这段期间，正在攻打备中高松城的羽柴秀吉派使者向信长要求援军，并提到“毛利军有率大军往高松城救援的动作”。织田信长答应派兵后，解除明智光秀的接待任务，改命其带兵前往援助羽柴秀吉。据《明智军记》所记载，因光秀准备的接待餐宴质量不佳，织田信长令其随从森兰丸敲光秀的头。…
