正德十六年（1521年）正月，武宗一行才回到北京。正月十四日，武宗仍旧强撑，在南郊主持大祀礼。行初献礼时，武宗皇帝下拜天地，忽然口吐鲜血，瘫倒在地，再也爬不起来了。大礼不得不终止。三月，武宗已处于弥留状态，他对司礼监太监说：“朕疾不可为矣。其以朕意达皇太后，天下事重，与阁臣审处之。前事皆由朕误，非汝曹所能预也。”言毕崩驾于豹房，时年三十一岁。
为政举措
政治
内阁首辅刘健、一品大学士谢迁、内阁首辅李东阳、华盖殿大学士焦芳、文渊阁大学士王鏊、太保兼内阁首辅杨廷和、左副都御史刘宇、吏部尚书兼文渊阁大学士、吏部尚书曹元、光禄大夫兼太子少师梁储、刘忠、内阁首辅费宏、内阁首辅杨一清、靳贵、蒋冕、东阁大学士毛纪。
钱宁、边将江彬。
八虎：掌司礼监秉笔太监刘瑾、总神机营张永、提督西厂谷大用、提督东厂马永成、提督东厂丘聚、罗祥、总三千营魏彬、司礼监太监高凤。
御马太监张忠、太监吴经。
军事
武宗虽然不入大内，但是仍时常上朝听政，批答奏章，决定国家重大事件。不愿上朝时，就通过司礼监传达自己的圣旨，命内阁执行。即使他远在宣府的时候，还是特别强调虽然大臣不许前来，但奏章要一件也不许少地送到宣府。
正德十二年（1517年）十月，武宗终于盼到了一显身手的机会。在得知蒙古小王子部寇关来袭，武宗非常高兴，亲自布置，希望同小王子大战一场，即“应州之战”。这场战斗十分激烈，明军一度被蒙古军分割包围。武宗见状亲自率领一军援救，才使得明军解围。双方大小百余战，期间武宗与普通士兵同吃同住，甚至还亲手杀敌一人，极大地鼓舞了明军士气。最后，小王子自度难以取胜，引兵西去，明军取得了一场难得的胜利，史称“应州大捷”。想明英宗当年率20万大军却在“土木堡之变”中成了蒙古军的俘虏，而此次武宗率五六万人抗击四五万蒙古军取得了军事上的胜利，此后蒙古兵长时间内不敢内犯便是这次战斗的直接结果。而且在这场战斗中，武宗亲为指挥布置，战术正确，指挥得法，体现了较高的军事指挥才能。应州之役，成为武宗一生中最为光彩的时刻。
关于应州之战，另有说法，《武宗实录》载：“蒙古军队阵亡十六人，明军阵亡五十二人（存在很大争议）。”对于明武宗而言这不算是光彩的时刻。史官不敢明言武宗之虚，但是后人可以轻易推测真相。也可能为文言文中分数表示法，如“十六七”在文言文中指十分之六七。
外交
正德帝喜好宗教灵异、怪力乱神。终日与来自西域、回回、蒙古、乌斯藏（西藏）、朝鲜半岛的异域法师、番僧相伴。
正德帝也学藏传佛教，精通佛教经典和梵语，史载“佛经、梵语无不通晓”，更曾大兴土木建造寺院，宠信重用星吉班丹，罗竹班卓、喇嘛乩竹，三竹拾刺等藏僧，甚至自称为“大庆法王西觉道圆明自在大定丰盛佛”，命礼部为之铸造金印，兼给浩命，并以皇帝和大庆法王的双重名义签署诏浩救令。
正德年间，葡属印度总督阿方索·德·阿尔布克尔克多次派探险队与中国接触。正德帝曾亲自接见的皮莱资（ToméPires），是第一位得到中国皇帝接见的葡萄牙使者。
人物评价
总评
武宗虽是荒唐，但在大事上一点也不糊涂。武宗处事刚毅果断，弹指之间诛刘瑾，平安化王、宁王之叛，大败蒙古王子，且多次赈灾免赋，这些都是正德年间大事。而且，他在位时臣下仍有不少贤才，也从侧面反映出这位帝王治下总体上仍有可称道之处。
史书评价
《明史》赞曰：明自正统以来，国势浸弱。毅皇手除逆瑾，躬御边寇，奋然欲以武功自雄。然耽乐嬉游，暱近群小，至自署官号，冠履之分荡然矣。犹幸用人之柄躬自操持，而秉钧诸臣补苴匡救，是以朝纲紊乱，而不底于危亡。假使承孝宗之遗泽，制节谨度，有中主之操，则国泰而名完，岂至重后人之訾议哉！
轶事典故
禁食猪肉
朱厚照因为自己生肖属猪，曾一度敕令全国禁食猪肉，但他自己仍食用猪肉，“内批仍用豕”；旋即在大学士杨廷和的反对下，降敕废除。
自封朱寿
正德十二年（1517年），武宗来到宣府，并决定在这里营建镇国府。为什么称“镇国府”呢？原来武宗自封“总督军务威武大将军总兵官”，凡往来公文一律以威武大将军钧帖行之，并为自己更名为朱寿，后来又加封自己为“镇国公”，令兵部存档，户部发饷。亘古以来，还没有哪个皇帝自降身份向朝廷称臣的，真是视国事朝政为儿戏。《明史·武宗本纪》说他“耽乐嬉游，昵近群小，至自署官号，冠履之分荡然矣”。
强抢民女
史载，武宗“每夜行，见高屋大房即驰入，或索饮，或搜其妇女，民间苦之”。其侍臣知悉主子怪癖，竟助纣为虐，搜掠良家妇女以充“幸御”，有时竟达“十车”之多。到后来，武宗就连平民寡妇亦不放过，弄得“民间汹汹，有女家，掠寡男配偶，一夕殆尽”。
欲将朕比晋惠乎
浙江钱塘发生命案，死者身中五刀，刀刀致命，钱塘县令断定此人系自杀身亡，在上报刑部后，刑部认为案理不通，驳回重审。事后，杭州府重审后仍以自杀身亡上报，刑部再次驳回并报送大理寺，此案遂上达天听，进入皇帝的视野。朱厚照即正德皇帝，世人谓之荒唐暴戾，是少见的无道昏君，然此君了解案情后勃然大怒：“岂有身中五刀自毙者？欲将朕比晋惠乎？”于是严旨彻查杭州知府及钱塘县令，最终查明凶手乃钱塘县令妻侄也。
清朝时，皇子们如读书不认真，师傅往往训斥：“你想学朱厚照吗？！”诚然，正德皇帝的一生名声不佳，他贪杯、好色、无赖，所行之事多荒谬不经，然此君虽荒唐但并不糊涂，他尚知不能做那“何不食肉糜”的晋惠帝，因为晋惠帝的逻辑比他还要荒诞不经，就这点自知之明和自我警醒，他还是有的。
