在杰斐逊任职期间，他派人赴法国谈判，以期购买新奥尔良和西佛罗里达。当时，拿破仑正同英国作战，急需战争经费，便答应了条件，出售了从密西西比河到洛基山山脉的一大片土地。这宗地产交易，经过讨价还价，终于以3美分一英亩的价格成交，史称“购买路易斯安那事件”。这一宗买卖使美国领土扩大了一倍。
与此同时，杰斐逊还派梅里韦瑟·刘易斯与威廉·克拉克远征队对1800年美国的西北地区进行了勘察。
1805年3月4日，杰斐逊再次当选美国总统，并签署法律禁止从国外输入奴隶 。
他前后从事政治活动近六十年之久，在美国人民的心目中是一位伟大的英雄。杰斐逊是资产阶级民主主义思想家，主张人权平等、言论、宗教和人身自由。他起草的《废止限嗣继承法规》，沉重打击了从英国带到美洲的封建主义残余。他起草了《弗吉尼亚宗教自由法规》，并使这一法规在州议会获得通过，实现了政教分离。
杰斐逊任总统期间，美国从法国人手中“购买”了路易斯安那地区，使美国领土扩大近一倍。他还派遣远征队西行，使美国的西部边界伸向太平洋海岸。他执政期间进行过一些民主改革，领导了反对亲英保守势力、争取保持资产阶级民主的斗争，起了积极和进步作用，为美国资本主义的迅速发展创造了条件 。
创建大学
杰斐逊卸任总统职务后仍持续活跃于公共事务中。他投入大部分的心力以成立一所新的高等院校，专于解除教会对校务的影响，使学生可专心致力于他所大学所无法提供的新天地中。在一封1800年由他寄给约瑟夫·普里斯特利的信函中，表明他在真正建立一所大学前已为此思考了数十年之久。
他的梦想于1819年因弗吉尼亚大学的成立而实现，州议会批准每年拨款1,500美元以供兴学之用。该校于1825年开始招生时，是第一所提供学生全部选修课程的大学（尽管首届仅有30名学生入学）；而校区则是当时北美洲最大的建筑案之一。值得注意的是，该校校园以图书馆为中心，而非教堂。其实，原案中根本就没有包含校园礼拜堂在内。杰斐逊生前常邀访学校师生职员至家中，艾德加·爱伦·坡为当时的访客之一。
维吉尼亚大学经设计为州内最高学府。杰斐逊的看法认为，州内居民皆可经由单一共同的评断标准入学。
逝世
杰斐逊逝于1826年7月4日，
当日为独立宣言通过五十周年纪念日，与约翰·亚当斯同日去世。杰斐逊生前因创校而债务沉重，美国各地曾捐输约 $16,000美元以帮助这位前总统，但不足以助其清偿债物与医疗费用。
杰斐逊552英亩（223公亩）的产业于1831年在蒙地沙罗的一次拍卖会上，以美金 $7,000元售予詹姆斯·巴克礼（James T. Barclay）。1836年，巴克礼将地上物连同218英亩（88公亩）的土地以 $2,700转售给美国海军的尤瑞亚·李威中尉。李威中尉后来买下周围的土地及屋内家具陈设，他因而获称“蒙地沙罗的救星”。李威中尉于1862年因而去世，遗嘱中将蒙地沙罗捐赠给美国政府作美国内战为海军遗孤的学校。
托马斯·杰斐逊身后葬于其蒙蒂塞洛的产业上，其墓志铭由他在生前自行写就。他坚决要求，墓碑除铭刻自己所撰写的句子外，“一个字也不要多”。他葬于家族的墓地中。他为自己设计的墓石上刻有以下谦逊的墓志铭：“托马斯·杰斐逊，《独立宣言》的起草人，《弗吉尼亚宗教法案》的起草人，弗吉尼亚大学的创建人埋葬于此 。
主要成就
在杰斐逊任职期间，他派人赴法国谈判，
以期购买新奥尔良和西佛罗里达。当时，拿破仑急需战争经费，便答应了条件，出售从密西西比河到洛基山山脉的一大片土地。这宗地产交易，经过讨价还价，终于以3美分一英亩价格成交，史称“购买路易斯安那事件”。这宗买卖使美国领土扩大了一倍。
同时，杰斐逊还派刘易斯与克拉克远征队对美国的西北地区进行了勘察。他废除国产税，重视发展农业，维护民族经济。
1805年3月4日，杰斐逊再次当选美国总统。
1807年签署禁运法案，与拿破仑战争中的交战国中止贸易关系以令美国的中立国地位获得尊重。
1808年宣布禁止奴隶贸易。
1809年，杰斐逊在功成名就后隐退回到了蒙蒂塞罗，住进了自己设计的房屋。晚年致力于研究建筑工程、哲学、古生物学和自然科学。还制定出一套大、中、小三级教育制度。
1812～1825年，亲自筹划并建成弗吉尼亚大学，担任了该校第一任校长。
生活情趣
发明家托马斯
他在弗吉尼亚州的家，成为旅游参观的热点。到这个地方参观过的人，都会对这位大政治家的小玩艺儿留下深刻印象。这位一辈子从政的人，是一个兴趣广泛，极喜欢自己想出一些新鲜玩艺儿的人。他家客厅的双开大门，两扇门会同步转动开闭，是他自己在地板下安
装了连动两个门轴的装置。地下室厨房里做好的饭菜，通过升降梯送到楼上餐厅，这个装置我们在饭店里司空见惯，却是杰斐逊第一个搞出来的。
他改造了自己家墙上的钟。装上了一个垂直移动的指针，用来指示星期几，可以说是世上第一个日历钟。他一辈子写下大量书信文稿，那个时候还没有发明复写纸，他是使用一个特殊的复写装置，能够一次得到两份一模一样的书写稿，所以他写的信，自己都有一份底稿。
他大半辈子的时间搞政治，曾经出使法国，后来还当了8年总统，经常出门。他发明了一个手提式的写字台，提在手里是个手提箱，放下一架就是一个写字台，翻开来就是他自己喜欢的纸，小抽屉里有墨水瓶，鹅毛笔，还有削鹅毛笔的小刀。侧面的抽屉里有他日常用的小用品，还有一个政治家必用的封蜡和封印。总之，箱子虽小，当年一个绅士在书房里需要的东西却样样俱全，不管到了什么地方，他都有自己需要的东西了。这样一个小箱子，两百年前就相当于今日功能齐全的手提电脑。
思考与启迪
杰弗逊和华盛顿总统，是对创新发明非常重视的第一代开国者。在美国革命的动荡岁月里，两个人都没忘记抽空向英国和欧洲
大陆订购花种、菜子，写信给家里关照不要错过了播种新品种的季节。
当华盛顿担任美国第一任总统的时候，他请杰斐逊担任国务卿。那个时候，世界上最强大的是英国，制造业中心在英国和欧洲大陆，美国只是偏远落后的农林产品输出地，向欧洲出口棉花，木材，烟草，大米，羊毛，几乎所有工业制品都从欧洲进口。
第一代美国领袖知道，虽然美国有资源，但是如果它不制造，它就永远不是一个强国。谁制造谁强大，是工业革命时代的铁律。为此，美国必须广罗技术人才，有人才才会有自己的制造业。从此开创了美国特别优待技术人才的传统。至今为止，美国人有一个不成文的共识：美国必须是全世界给人才以最好条件的地方。什么地方给人才的条件比美国好，美国肯定会提出更好的条件，超过那个地方。
1790年，华盛顿就任总统的第二年，他就让杰斐逊尽快确立专利保护制度。就在华盛顿总统任内，杰斐逊一手操办，美国通过了保护创新和发明的专利法，从此美国成为世界上保护创新最严格的地方。很简单，这就是美国为人才提供的最好的条件 。
兴趣与活动
兴趣
杰斐逊是深具造诣的建筑师，他将英国在辉格党权贵中广受欢迎的帕拉第奥式建筑带入美国，因而对后世的美式建筑风格影响深远，此种风格与共和党对于市民美德与政治自由的启蒙思想有关。杰斐逊所设计的蒙蒂塞洛自宅声名远播，宅内有自动门、首次面世的旋转椅、及许多杰斐逊自己发明的便利装置。左近的维吉尼亚大学是美国唯一一所由总统所创建的高等学府，其教案与建案全由杰斐逊一手包办。时至今日，蒙地沙罗与维吉尼亚大学已共同成为美国境内仅有的四处文化世界遗产之一。杰斐逊对维吉尼亚州议会山庄的建筑设计亦有贡献，该建筑以法国南部尼姆（N?mes）的古罗马式庙宇——方堂（Maison …
