顺治八年（1651年），清政府又命吴三桂和李国翰一起率军入川，攻打张献忠义军余部。几年之中，先后平定重庆、成都等两川重镇。顺治十四年（1657年），吴三桂又以平西大将军职，南征云贵，攻打南明最后一个政权桂王永历政权。
镇守云贵
顺治十六年（1659年），吴三桂攻下云南。 攻下云南后，即委其开藩设府，镇守云南，总管军民事务。顺治十八年（1661年），师出缅甸，擒杀桂王。十几年间，吴三桂率部从西北打到西南边陲，为清朝确立对全国的统治建立了特殊的功勋。因此，清朝对他由原先的控制使用改为放手使用。不但在李国翰死后，让他独承方面之任，而且在一切军事活动中也“假以便宜，不复中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用财，户部不得稽迟”。同时，在职务上，也一再升迁。
康熙元年（1662年）十一月，又以擒杀桂王功，晋爵亲王，兼辖贵州。 其子吴应熊也选尚公主，号称“和硕额驸”，加少保兼太子太保。吴三桂开藩设府，坐镇云南，权力和声势都达到顶点的时候，他与清朝中央政府的矛盾却开始激化起来。在云贵，他想做清朝的沐英“世镇云南”的平西王。对于吴三桂的这些想法，清朝洞若观火。因而在吴三桂杀死永历帝后，便着手裁抑吴三桂的权势。
康熙二年（1663年），清廷即以云贵军事行动已经停止为理由，收缴了他的平西大将军印信，接着，又“截其用人题补之权，迁除悉归部选”。康熙六年（1667年），又乘其疏辞总管云贵两省事务之机，下令两省督抚听命于中央。同时，还剥夺了他的司法特权，“平西藩下逃人，俱归有司审理，章京不得干预”。吴三桂则以“构衅苗蛮，借事用兵”，扩军索饷相报复。吴三桂和清政府之间的矛盾更加尖锐了。
起兵叛乱
康熙十二年（1673年）春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。十一月，吴三桂诛杀云南巡抚朱国治，自称天下都招讨兵马大元帅，提出“兴明讨虏”，起兵造反。
由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省、湖南的衡州。福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂非常有利。
衡州称帝
康熙十三年（1674年），吴三桂称为“周王”元年。其将吴应麒陷岳州，岳州之战爆发。 康熙十五年（1676年），是双方军事形势发生重要转折的一年。由于兵兴三年，吴三桂深感兵力、财力严重不足，而吴三桂在各地的党羽也纷纷离心离德，各有图谋。
康熙十七年（1678年）六月初，吴三桂在都城衡州（今衡阳市）亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地（永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东）；一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。七月，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将胡国柱、夏国相率十万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。北部岳州战事由吴三桂侄儿吴应期主持，御清军于湖湘门外，清军几次渡江，均未成功。
势穷病死
康熙十七年（1678年）八月，衡州酷热，吴三桂加之心情不舒，焦虑过重，肝火过盛，便突然得了“中风噎嗝”的病症，随后又添了“下痢”病症，太医百般调治，终不见效。吴三桂便授意心腹大臣，迎接皇孙吴世璠来衡州继位，托付后事。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州（今衡阳）皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。
二十二日，吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州（今衡阳）继位。郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云南，去衡州继位。九月，吴国贵召集并主持诸将会议，讨论今后的方针大计。”吴国贵虽颇有眼光、有胆有识，但诸将欲保云南家小财物，此议没经慎重讨论，便被否决了。十一月，胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载经宝庆入贵州，经宝庆入贵州，大将军马宝留守衡州（今衡阳）。吴世璠迎至贵阳，并即帝位。
主要成就
政治
在全国平定之后，清政府亟需在政治上实现对新占领地区的统治，在军事上裁减军队以减轻财政上的压力。因此，早在占领云贵之初，便向这些地区派出了行政官吏，而后不久，又计划撤回和裁减八旗及绿营军队。清朝的这些措施，无疑是和当时整个社会都需要休养生息的要求相符合的。但是，由于十几年来吴三桂政治、军事势力的迅速增长，清朝的这些措施却触犯到吴三桂本人的利益。
就吴三桂方面说来，在南明政权尚未消灭之前，他与清政府命运相连，必须拼死作战。他在镇守云南后实行了以下措施：在政治上，为了巩固自己的地位，对于辖下的各级官吏，他“选用自擅”，“各省员缺，时亦承制除授，谓之西选”。当时清廷所给云、贵二省督抚的敕书，都要写入“听王节制”四字。
与此同时，他还以重金收买在京朝官及各省将吏，为自己效劳。他还招纳李自成、张献忠余部，编为忠勇五营、义勇五营，加紧训练。此外，吴三桂还纵容部下将吏为非作歹，鱼肉百姓，“杀人越货，毫无畏忌，讼牒、命盗两案，甲兵居其大半”。
康熙十三年（1674年）十一月初五，吴三桂率兵经潭州至衡阳，以衡永郴桂道衡州知府衙门（旧衡阳市衡南区政府所在地）为“行殿”，指挥各路军事。 改衡州府（今衡阳市）为“应天府”，改钟鼓楼为“五凤楼”，回雁门为“正阳门”，大街名“棋盘街”等，一切用京城名称，册妻张氏为皇后，孙吴世璠为皇太孙，加封文武，百官颁制新历，铸“昭武通宝”、“利用通宝”钱币。称帝时狂风大作，将临时搭的帐篷都吹倒了。
吴三桂辖衡州、湖南、江西、福建、广东、广西、云南、贵州、四川、陕西和甘肃等省。并且开科取士，录取者60人。建造皇帝宫殿九十五间，象征九五之尊。
经济
在镇守云南时期，吴三桂在经济上也有很大的势力。他占据明代世镇云南的沐氏庄田700顷作为藩庄，又和西藏的达赖喇嘛在北胜州互市，以茶换取蒙古的马匹。又派许多人出兵去做生意，贩运辽东人参及四川的黄连、附子，以牟取利润。他曾大量地贷钱给商人使用，谓之藩本。他强征关市之税，开矿鼓铸。
吴三桂欲效明代沐氏故事，世守云南，所以从各方面培植自己的势力，以求达到这个目的。其他尚、耿二藩也和吴三桂一样，其藩下兵各有15佐领，又绿旗兵各有六七千，并且也是经商括财，强征市税，遍置私人，坐地称霸。
军事
清军到达山海关外十里处后的当天下午，清
、吴联军和李自成为数甚少的农民军交战于山海关外的一片石。次日，四月二十二日爆发了决定命运的石河大战。根据清、吴双方的约定，首先由吴三桂率领所部和李自成大军作正面交锋。在战斗进行到最紧张的时刻，清军突然从阵后绕出并向李军发动了猛烈的进攻。李自成对清军入关毫无所知，兼之以连日作战，李军士气也处于再而衰的境地，虽然拚命搏战，最终抵挡不住清、吴两军的凶猛攻击，遭到严重的损失，“积尸相枕，弥满大野’。农民军被击败，李自成被迫率余众西走。山海关之战以清吴联合作战的胜利和李自成农民军的失败而告结束。…
