天文二十一年（1552年），上野平井城的关东管领山内上杉宪政抵挡不住北条氏康的攻势，逃到越后求助于谦信。这成为谦信后来十四次进军关东的起因。次年（1553年），信浓国守护小笠原长时、村上义清、高梨政赖等来越后泣诉，请谦信帮助回复被武田信玄占领的信浓领地。以谦信的性格，自无不允，当年八月就爆发了对武田氏的第一次川中岛合战。是役虽然只是小规模的接触（双方大名均未出战），却介绍了谦信和信玄这对宿敌的相识，对其后整个战国形势的发展也造成了不小的影响。
当年九月，谦信进京，为此前接受弹正少弼，从五位下的官位向皇室献礼。后奈良天皇授予谦信天杯、御剑和“讨伐对邻国怀有野心之徒”的敕命。无疑，这等于给了谦信攻击武田、北条的名分。
然而，与进京的成功同时而至的是巨大的花销，围绕着这些费用的征收问题
在家臣中出现了争执。敏锐的武田信玄立即抓住了这一机会。天文二十三年（1554年）十二月，越后刈羽郡北条城主北条高广在信玄的煽动下自立，但三个月后就失败投降了。北条高广是镰仓幕府的名臣大江广元的后人，越后国人中的实力人物，平日自负武略不逊于谦信，常怀异志。谦信待高广却显得极为宽大，后来还让他去上野厩桥城经略关东。十三年后的永禄十年（1567年），高广受北条氏康支持再度谋反。然而越后和相模同盟（越相同盟）时，谦信又一次饶恕了高广，依旧像从前那样重用他。谦信执政松散的主从关系由此亦可见一斑。
武田信玄几乎没有给谦信喘息的机会。紧接着在弘治元年（1555年）七月，因为缔结了三国同盟而无后顾之忧的信玄大举进兵川中岛，谦信亦驻军于善光寺与之对抗。两雄对峙了一百五十多天，各自滴水不漏，互无建树。最后由今川义元出面调停，议和罢兵。第二次川中岛会战结束了。
收兵回国后谦信面临的是一场内乱，有力家臣间的领土纷争不绝。谦信被各种诉讼纠缠得心灰意冷，于弘治二年（1556）三月在给自己的老师天室光育的信中留下了“功成名就，急流勇退”的话，宣告隐退，欲独自一人前往高野山（或说比睿山）出家。这一突如其来的举动晴天霹雳般地令家臣们大吃一惊，宇佐美定满和长尾政景二人慌忙召集重臣商议，以“景虎乃越后统合之中心，舍此无人可内服众将，外御强敌”故，说服了中条藤资，驱逐了欲乘乱谋反的大熊长秀（朝秀），极力恳请谦信复出。谦信趁机要求诸将提交联合署名的起誓文书，并向春日山城送出人质。对此当然无人再敢表示异议。这一年谦信二十七岁。
从越后逃亡的大熊长秀到甲斐国投靠了武田信玄，上杉、武田间的和约至此破裂。弘治三年（1557），武田军进逼栃尾城，谦信亲率大军迎战。素来以战法稳健著称的信玄极力避免打硬仗，只是以先锋部队作了试探性的攻击。信玄曾趁夜埋伏下骑兵五十和步兵三百，次日清晨故意放出三匹惊马，意在诱使上杉军夺马而骚乱。谦信任由三马在阵前狂奔了许久，视若无睹。关于第三次川中岛会战的记载很不明确，大体上是没有决战就不了了之了。
同年，关东管领上杉宪政再度逃到越后，将关东管领职、系图、重宝等一起转让给了谦信。为此谦信在永禄二年（1559年）第二次进京，由朝廷和将军正式认许了这一继承。时值正亲町天皇新立，同样赐予谦信天杯和御剑。
关东出阵
永禄四年（1561年）3月，谦信以关东管领的名义，集合了关东诸侯共计十一万五千兵马，讨伐“逆臣”北条。北条氏康的居城小田原城被大军围困了逾一个半月，但丝毫没有要陷落的迹象。同时，谦信在阵中收到了北条的盟友武田趁虚进兵信浓的探报，无奈之下只得放弃攻取小田原的打算，据说在撤军前谦信一人独自走到两军阵前坐在地上视若无人的自斟自饮的喝起酒来，北条军铁炮、弓箭竟射他不中，北条氏康为之震惊不敢出兵追赶。谦信先顺路去了镰仓，在鹤冈八幡宫举行了关东管领的正式就职仪式，接受上杉宪政的“上杉”姓和“政”字改名为上杉政虎（同年十二月又受将军足利义辉赐予一字而称“辉虎”）。从镰仓往越后的归途中还攻取了北条方的武藏国的松山城。
永禄七年（1564），谦信率领八千大军攻向下总臼井城，以支援自第二次国府台之战后败北的房总里见氏。臼井城守将原胤贞、白井胤治坚守不屈，因而谦信不能将臼井城攻克，北条氏政又派遣大和田砦的地方土豪松田康乡前来支援，最终在两股势力的合力抵挡下，谦信战败，返回越后。永禄九年（1566），不甘心失败的谦信再度率领大军攻打臼井城，臼井城守将原胤贞知会主家千叶胤富，千叶胤富亲自率军前来救援，最终令谦信再度败北而去。根据《战国遗文》、《小田原市史》等书的记载，上杉军在这次臼井城之战中战死和受伤人数加起来在千人以上。永禄七年和永禄九年的两次臼井城之战，谦信都惨败而还，输的非常惨烈。
因为臼井城的战败，常陆小田氏、下总结城氏、下野宇都宫氏和小山氏、武藏忍成田氏、上野新田由良氏、下野皆川氏、上野小泉富冈氏、上野馆林长尾氏、下总关宿梁田氏、森屋相马氏、上总土气酒井氏等之前依附于谦信的关东豪族，见风使舵，全部投靠到了北条麾下。不仅如此，上杉家重臣、上野厩桥城主北条高广也倒向了北条。随着永禄九年武田信玄攻落了上野箕轮城，永禄十年（1567）白井长尾、总社长尾的没落，上杉家在关东的势力圈急剧缩水，只剩下了武藏羽生城、桐生佐野氏、下野佐野氏等有限几家，与当初上杉军刚杀入关东的威势是不可同日而语。
在关东反反复复的争纷又持续了好几年，各方都没有什么大进展。永禄十年（1567年），武田信玄开始把矛头转向昔日的盟友今川氏，而三国同盟的另一端北条则站到了今川一边。为了一起对付武田氏，北条氏康甚至与长年敌对的谦信和好并结成短暂的越相同盟。
血战川中岛
谦信和武田信玄的决定性大会战，是在永禄四年（1561年）夏的第四次川中岛会战。
谦信驻军妻女
山，与海津城的信玄对峙了十日，双方都有些一反常态：谦信虽然兵力只有信玄的三分之二，且已近缺粮，却还是打打小鼓，哼着谣曲《八岛》，悠闲地过着每一天；信玄在优势兵力下采用了军师山本勘助的建议，由高坂昌信、马场信房、真田幸隆等率一万两千人的奇袭队夜袭妻女山，信玄本阵八千人则守候于山前的八幡原（“啄木鸟战法”）。然而，谦信可不是树中的虫。九月九日傍晚，在庆祝了重阳佳节后，谦信照例在山头遥望海津城，发现武田军的炊烟比平时浓密，从而预感到了武田的行动。九月十日天明，决战的时刻到来，原来意图守候伏击的武田本阵遭受了几乎上杉全军的突击。造成武田信繁（信玄之弟）在内的武田家多名重要将领战死。据史书《甲阳军鉴》记载，当时有一位头缠白绢、只露出双眼的越后武士，骑马突入武田中军，挥刀直砍坐在折凳上的指挥者。近侍二十余人前来救主，原虎胤挺枪刺伤越后武士的马屁股，马伤而载着武士逃去。据史书《上杉年谱》中讲述，这位武士是谦信的“影武士”（为迷惑敌人而使用的主将替身）荒川伊豆守，史书《北越军记》中记载遭突袭的也是信玄的影武士，但民间传说依然将其描绘成这是谦信与信玄的单挑。陷于苦战的武田本阵因武田奇袭大军的及时来援而形势急转，上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最後往善光寺撤退。 后来丰臣秀吉评说道：“卯时至辰时上杉胜势，辰时至巳时武田胜势”。是役乃少见的恶战，双方均死伤无数，战后双方均一直回避与彼此的正面对决。
三年后的第五次川中岛会战其实并未交锋，双方相持六十余日，武田与上杉在信浓的拉锯就这样结束了。信浓人口众多、资源丰富，又没有统一的势力，自然成为武田扩张领地的突破口；而对于上杉来说，撇开道义上的原因，信浓也是越后联络关东的通道之一，更是保护越后安全的屏障。两雄的争夺在所难免。但是，正因为谦信与信玄棋逢对手，难解难分，二人把一生的过多时间耗费在信浓，错过了进取天下的大好时机，从而使织田信长的成功省了不少力。…
