从万历九年（1581年）到万历十年（1582年）间，
张居正一直没有请假，坚持办公。次年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉而已” ！万历十年（1582年）六月二十日，张居正病逝。朱翊钧为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。 然而，两年之后的万历十二年（1584年）八月，朱翊钧在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，管制言官，蒙蔽我聪明。专权乱政，欺骗主上忘恩负义，谋划国家不忠。本会断棺戮尸，念效劳有年，姑且免去全部法追论。”（即说张居正无视皇帝权威，钳制言官，擅权乱政。）
这时候的张居正一家，已经被抄家。张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口，张居正80岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和10顷田地。张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处。朱翊钧这种一百八十度的态度转变是他长久处于张居正约束下的发泄，同样也是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。
军事
参见：宁夏之役
万历二十年（1592年），哱拜和哱承恩父子在宁夏银川反叛（哱拜是蒙古鞑靼部人，降明以后做副总兵。他的儿子叫哱承恩，承袭父爵，做了指挥使），朱翊钧果断决定平叛。派去平叛的军队攻打了几次都没有取胜，万历皇帝又派李成梁的儿子李如松为总兵，率军平叛。李如松派人决黄河水灌城，城外积满了水，城被冲开一个口子；李如松乘势下令攻城，一举平息了哱拜之乱。
参见：万历朝鲜战争
从万历二十年（1592年）到二十七年（1599年
），朝鲜遭到日本侵略，王京陷落，八道失陷七道，仅靠近明朝边境义州一带尚存。 朝鲜危急，请求明朝援助，“请求援助的使者，在路上络绎不绝”。朱翊钧鉴于唇亡则齿寒，决定派兵到朝鲜，援朝抗倭。这场战争时断时续，前后进行了七年多。最后，日本因丰臣秀吉去世，将侵朝日军撤出朝鲜，明军战胜而归。
参见：播州之役
万历十七年（1589年），播州（播州就是今贵州遵义地区）宣慰司使杨应龙发动叛乱， 朱翊钧派兵平叛。这场战争时断时续，一直到万历二十八年（1600年），最后的结局是明军八路进兵，四月告捷，平息了杨应龙之乱。
万历四十六年（1618年）四月十三日，建州女真首领努尔哈赤发布“七大恨”，起兵反明，建立后金政权。女真兵克抚顺，朝野震惊。 万历四十七年（1619年），辽东经略杨镐四路进攻努尔哈赤，在萨尔浒之战大败，死四万余人，开原和铁岭沦陷，首都燕京震动。朱翊钧用熊廷弼守辽东，屯兵筑城，才稍稍将东北局势扭转。
经济
清丈田亩又称“清丈田粮”，目的是为了纠正田制混乱。这是继朱元璋之后进行的又一次全国性的土地大清丈。朱元璋时期那次大清丈，与“赋役黄册”相配套，编造了“鱼鳞图册”，为明代田赋征收奠定了基本框架。到了明中叶以后，“鱼鳞图册”已面
目全非，赋役征派日益不均，国家赋税收入越来越少，“私室日富，公室日贫，国匮民穷”，田亩已是非清不可了。同明代其他重要经济改革一样，这次清丈也是首先从东南沿海地区搞起来的。
万历六年（1578年）十一月，朱翊钧下令在福建试点。 中心问题是为了改变有田者不交纳税粮、无田者苦于赔纳的怪现象，使田亩与税粮挂钩。由于朱翊钧态度明确，张居正指导得力，坚决排除阻力，试点工作进行得颇为顺利。至万历八年（1580年）九月，福建清丈田粮的事务告竣之后。神宗与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。至万历十年（1582年）十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。有些地方还重新编造了“鱼鳞图册”。是明代田制与赋制的又一次综合整治，成绩显著。缺点是有些地区为“求亩多”，不实事求是，用小弓丈量，以致出现新的“虚额”，加重小民负担。
鞭，又称“一条边”、“条边”、“一条编”、“条编”等。其视点是变通赋与役的征收方法。它和清丈田亩一样，也是在嘉靖、隆庆以来各地逐步试行的基础上发展起来的。明神宗的功劳，是支持把它推广到全国，实现了中国古代赋役史上一次伟大的变革，为实行货币地租创造了条件。
一条鞭法，“总括一州县之赋役，量地计丁，丁粮毕输于官。一岁之役，官为佥募。力差，则计其工食之费，量为增减；银差，则计其交纳之量，加以增耗。凡额办、派办、京库岁需与存留、供亿诸费，以及土贡方物，悉并为一条，皆计亩征银，折办于官，故谓之一条鞭” 。其基本精神与特点是把赋与役合并，简化征收手续，扩大了折色范围，改变了以往的征收方法。它的推行，是中国封建社会晚期生产关系与生产力发展变化的反映。万历九年（1581年），一条鞭法已在全国各地“尽行之”。
自张居正死后，朱翊钧开始通过向各地征收矿税
银的方式，增加内库的内帑。在此以前，内库主要收入为金花银，即依靠南直隶地区的田赋。不过内库所有收支最终仍由户部负责，并对皇帝的使用进行严格的干预和管理。矿税银除补贴内帑用于宫廷膳食以外，更多则用于国家开支，尤其是边镇用钱。如万历二十年（1592年）十一月初四日，甘肃巡抚田乐上疏，因河西地区边疆用兵需数十万钱粮，请拨内帑，朱翊钧批复同意。万历二十七年（1599年）十二月十二日，户部因京师库银减少，边饷告急，请神宗拨内帑，朱翊钧虽然责怪户部未提前做好库银储备，并且不要因为有内帑而有恃无恐，但仍迅速拨发内府库银救急。万历三十一年（1603年）四月，户部更是因北部边疆兵饷告急，请拨内帑百万两，朱翊钧最顾及边情，所以同意照数拨用。
另外，含矿税银的内帑也用于国家救灾，如万历二十二年（1594年）三月初九日，因河南饥荒，拨内帑三万三千两用于赈灾。
文化
学校为养士基地，“人才所系”。为了培养新的人才，万历二年（1574年），神宗命令吏部严格选用提学官。次年三月，张居正进呈《请申旧章饬学政以振兴人才疏》，提出选用提学官和整顿学校的十八条方案。神宗以为“深切时弊”，下诏命“各官着实遵行”， 并大量裁减府、州、县学的学生数。在明代，“科举必由学校”。人口不断增加，学校招生人数反而减少，不但与社会发展大势背道而驰，对于那些追求功名利禄者更是当头一棒。明神宗还根据张居正的建议，诏毁天下书院，迫害士人，实行文化专制。这些都是倒退行为，所以，一开始就遭到激烈反对，难以贯彻执行。张居正本人更为此付出了沉重代价：大邑士子多怨之，或谓他“千虑一失，在汰郡县诸生” ，成为后来惨败的祸根之一。
外交
万历年间，西方传教士纷纷来华传播基督教，使得中西之间文化上得到交流。万历二十八年十二月二十二日（1601年1月25日），利玛窦觐见了朱翊钧。向朱翊钧进呈自鸣钟、圣经、《万国图志》、大西洋琴等方物，得他的信任。 利玛窦还把封面烫金、装订精美
的地图集《地球大观》送给他，告诉他，从这部地图集上，可以看到他从西方来到中国途经的路径。
同年，朱翊钧下诏允许利玛窦等人长居北京。之后利玛窦在北京以丰富东西学识，结交中国的士大夫。常与宾客谈论天主、灵魂、天堂、地狱。同时编撰新书，包括以中文写成的《二十五言》等，得到不少中国知识分子的尊重。到了1605年，北京已有200人信奉天主教，当中有数名更是公卿大臣。这当中最著名的，也是后来影响最大的是进士出身的翰林徐光启。 …
