癌细胞“杀手”现真容 新成果将指导抗癌新药开发
来源：科技日报 日期:2017-12-04
我国科学家在国际上首次以亚纳米尺度上描绘出ATR激酶的三维结构，这是一种DNA修复关键蛋白，通过研究它的结构和响应机制，有望阻止癌细胞自我修复，从而指导抗癌新药的开发。《科学》杂志日前发表了该成果。
基因组稳定性维持是一切生命活动的基础。细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织。每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制，“错印”不可避免地发生了。这种损伤若是置之不理，就会导致细胞的死亡。
在人体中有一种名为ATR激酶的蛋白质，它像“雷达”一样时刻警戒，一旦感受到DNA损伤的迹象，就会活化细胞固有的修复系统。ATR激酶是如何响应DNA损伤的，又如何活化修复系统?解析ATR激酶的活化机制，是现代生命科学领域的核心问题之一。
ATR激酶还被视为潜在的癌症治疗靶点。因为与正常细胞相反，肿瘤细胞的一个基本特征是基因组不稳定性和易突变，它们通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失，因此癌细胞更依赖ATR激酶修复自己，ATR及其参与的信号通路对基因组稳定以及肿瘤的发生、发展和治疗至关重要。此前，大量功能和临床前的实验数据表明，ATR激酶抑制剂能直接高效杀死肿瘤细胞。目前，国际上已经有两种ATR抑制剂进入了临床试验，但是现有抑制剂的特异性和稳定性有待加强。阐明ATR激酶调控机制，有望指导新型癌症治疗药物的开发。
中国科学技术大学与南京农业大学的研究人员使用顶级的冷冻电子显微镜，在3.9埃(即0.39纳米)的精度下构建了酵母中的Mec1-Ddc2复合物的模型，这是相当于接近原子级别精度的三维结构。
论文通讯作者、中国科学技术大学蔡刚教授介绍说，这种复合物对应于人体内的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度的保守性，结构相似度高。“我们相信从酵母Mec1-Ddc2复合物中获得的信息，能够帮助阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。”
该研究揭示了ATR激酶活性调控的分子机制和关键调控位点，该成果不仅揭示了ATR激酶活化的分子机制，具有帮助阐明基因组稳定性调控机制的重大科学意义;同时也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等调控位点可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计，为肿瘤治疗新型药物的研发提供了重要结构基础。
