cnBeta.COM 2019-04-02
斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一项新研究表明，一种酶阻断分子能够将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长了 45% 。研究人员认为，这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。有关这项研究的详情，已经发表在 3 月 25 日出版的《自然化学生物学》期刊上。此外还有线索表明，这种延寿方法与人类和其它哺乳动物有着意想不到的联系。
图自：Scripps Research
资深研究作者 Benjamin Cravatt 博士与 Scripps Research 化学生物教授 Gilula Chair 表示：“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。
具体来说，其引入了一种强有力的方法，能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物，以促进可能与人类相关的生物学发现。
Cravatt 以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知，其方法可用于对酶（及其生物调节途径）的研究。
在这个新项目中，他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下，这种小蠕虫只能存活几周的时间。
作为对比，在小鼠上实验的话，可能需要耗费 2~3 年的时间。因此从理论上来讲，选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象，是再合适不过了。
以往的寿命研究中，通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段，观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。
有趣的是，在新研究中，Cravatt 团队采取了借助小分子化合物，来破坏成虫体内相关酶通路的方法，以期揭示调节生物寿命的途径。
研究合著者、Scripps Research 分子医学系副教授 Michael Petrascheck 博士称：
这种方法的美妙之处在于，我们发现的任何延长寿命的化合物，都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶，看它们是否拥有同样的调节效用。
研究一作、Cravatt 实验室研究生 Alice Chen 表示：团队尝试了化合物库中的大约 100 种，它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。
代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要，丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能，以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。
在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后，Chen 在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现，某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长 15% 。
其中有一种叫做 JZL184 的氨基甲酸酯化合物，在最佳剂量下，它能够将蠕虫的寿命延长 45％ 。
接受 JZL184 疗法的蠕虫，有一半以上继续存活、并且在 30 天时依然健康。而未接受 JZL184 疗法的蠕虫，全都早早地死去。
据悉，JZL184 由 Cravatt 实验室开发，最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶（MAGL）的抑制剂。它的正常工作，包括对 2-AG 分子的分解。
后者是一种被称作内源性大麻素（endocannabinoid）的重要神经递质，能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。
奇怪的是，秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的 MAGL 酶，因此 JZL184 在这些动物身上的靶标，仍然是个谜。
不过 Chen 很快发现，JZL184 在蠕虫中的主要目标酶之一，就是 4 号脂肪酸酰胺水解酶（FAAH-4）。
尽管 FAAH-4 和 MAGL 在氨基酸序列或 3-D 折叠方面没有相关性，但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现：
蠕虫体内的 FAAH-4，与人类或其它哺乳动物的 MAGL 酶有着相同的作用 —— 分解 2-AG —— 而 2-AG 与哺乳动物的衰老有关。
最近的一项研究发现，衰老的小鼠脑中，其 MAGL 酶的活动水平也更高。综上所述，深入研究蠕虫体内的 FAAH-4 / 2-AG 途径，有望在未来某个时刻，带来延长人类寿命的新方法。
最后，这项研究得到了美国国立卫生研究院（DA033760，CA215249）、Damon Runyon 癌症研究基金会、以及 Abide Therapeutics，Inc 的支持。
原标题为：《Pharmacological convergence reveals a lipid pathway that regulates C. elegans lifespan》
