新浪科技 2019-04-17
皮肤松弛、反应迟缓、各器官机能下降，似乎每一条人生之路都通向同一个终点——衰老。时间面前，不论是叱咤风云的大人物，还是蹉跎度日的小人物，都躲不过这道坎儿。如果能将人体衰老的机制研究透彻，我们或许就能找到“永葆青春”的钥匙。
近日发表在《自然》杂志上的一项研究就在皮肤衰老机制上取得了进展。日本东京医科齿科大学研究人员发现皮肤干细胞间的竞争可以维持皮肤的年轻化，这种竞争会持续一生的时间。疑问也随之而来，既然这种竞争能一直持续下去，为何我们的皮肤不能保持年轻呢？研究人员给出了答案——竞争虽一直存在，但竞争的“激烈程度”却会逐渐衰退，这与体内的一种胶原蛋白有关。
皮肤干细胞优胜劣汰
达尔文的进化论将自然选择视为一种普遍规律，它促进生物在不断繁衍的过程中逐渐“进步”，强壮的个体生存下去，弱小的个体便面临死亡。
“对于人体的皮肤细胞来说，这种优胜劣汰的生存法则也许同样适用。”该文章第一作者、日本东京医科齿科大学博士生刘楠在接受科技日报记者采访时说。而美国科罗拉多大学生物化学与分子遗传学教授詹姆斯?迪格雷戈里（James DeGregori）等人在为该项研究撰写的评论文章中也表示，就像不同的物种争夺有限的资源和空间一样，为保持组织和器官的“年轻”，多细胞生物中的细胞也在争夺一个生态位，不太合适的细胞将被淘汰。
皮肤是人体中最大的器官，分为表皮、真皮和皮下，表皮在外、真皮在内，平时我们触碰到的就是表皮。表皮是由角质形成细胞等构成的多层上皮，最下层为基底层，表皮干细胞就位于此。
表皮干细胞可以进行自我更新，并为皮肤源源不断地提供分化的角质形成细胞，这些角质形成细胞一边向皮肤表面移动，一边分化成熟，最后从皮肤表面脱落。表皮和真皮之间，还夹杂一层基底膜，可作为表皮干细胞的干细胞龛，为其提供所需的微环境。
“我们认为，表皮干细胞之间的竞争能够让能力强的干细胞留下、不断繁殖新的‘后代’，能力弱的干细胞则被‘挤走’。”刘楠表示。
可以将每一个表皮干细胞和它分化、增殖的皮肤细胞看成一个“家族”，优秀的干细胞会通过水平分裂抢占基底膜上有限的细胞空间，其“家族”将会更加壮大。相比之下，能力弱的干细胞则更倾向于垂直分裂，因此只能抢到少量的基底膜细胞位，其“家族后代”则与基底膜分离，不断向皮肤表层移动，最终从人体脱落。
“这种竞争能够保持皮肤细胞的更新质量和频率，是维持皮肤功能稳定的源动力。”刘楠告诉科技日报记者，但随着年龄的增加，每个留下来的“家族”中细胞数量会越来越多，被“挤走”的家族也越来越多，“家族”数量相应地就会越来越少。然而这些剩下来的干细胞家族历经时间沧桑，变得“伤痕累累”，最终能力衰竭，导致表皮变薄、黑色素细胞减少等皮肤缺陷，衰老的迹象也就显现出来了。
有种胶原蛋白在传递衰老信号
干细胞竞争机制的假说为我们探索生命奥秘指出了一个方向。但究竟什么样的表皮干细胞才是优秀的、具有竞争力的呢？
一种病引起了科研人员的注意。“有些人的皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱，即患有大疱性表皮松解症。其中的一个亚型——全身性萎缩性良性大疱性表皮松解症与COL17A1基因先天性缺失有关。患者的水疱症状比较轻微，而我们注意到，这些病人还会出现非瘢痕性脱发，黑色素不均导致的黑斑、白斑、皮肤萎缩变薄等，这与老年人皮肤衰老的表现极为相似。”刘楠说。
衰老是否与COL17A1基因有关？
小鼠尾部皮肤与人体皮肤有很多共同点，其衰老形式也较为相似。该团队便应用免疫荧光染色，对比年轻组和年老组的人类皮肤及小鼠尾部皮肤的COL17A1表达。果然数据显示，由COL17A1编码的一种胶原蛋白（也称COL17A1蛋白）的表达量会随年龄增长而下降。
研究人员通过对小鼠体内多色皮肤干细胞克隆动态的追踪进一步探究发现，具有COL17A1蛋白高表达水平的干细胞更具有竞争力。
“这是因为COL17A1蛋白是半桥粒的成分之一，而半桥粒就像一个钩子，将基底层的干细胞牢牢地固定在基底膜上。如果干细胞生成COL17A1蛋白的能力强，则后代细胞更易黏附在基底膜上，反之则容易从基底膜上脱落，从而形成了垂直分裂的现象。”刘楠告诉记者，采用人体皮肤体外模型所进行的实验也证实了这一点。当被数量足够多的高表达COL17A1蛋白的细胞包围时，低表达COL17A1蛋白的细胞更容易从基底膜上分离。
在年老过程中，哪些因素可能造成COL17A1蛋白水平的下降？
该团队采用紫外线、氧化剂、抑制DNA合成的药物等处理人类皮肤细胞以及小鼠皮肤，观察皮肤在氧化压力、基因复制压力等各种应激状态下的COL17A1蛋白的表达，发现COL17A1蛋白是小鼠皮肤半桥粒中最不稳定的成分，应激“侵害”下会迅速降解，从而破坏半桥粒的连接功能，降低其“黏着”能力。
衰老机制指导寻药
“为什么人们总是执着于生命科学的机理研究？其中一个重要的目标是为了让人们活得更好、活得更长、活得更为舒适。”中国医科大学附属第一医院皮肤科主任医师李远宏在接受科技日报记者采访时表示，基于这项研究，或许可以通过调控COL17A1蛋白的表达能力阻挡衰老的脚步。
“当人为调控小鼠的COL17A1蛋白过表达时，老年小鼠在一定程度上出现了皮肤年轻化的表型。”刘楠说。
“机理研究为指引，便有可能找到真正起作用的有效药物。”李远宏指出。研究团队找到了两种候选药物——Y27632和夹竹桃麻素，或可有效诱导表皮干细胞中COL17A1蛋白的表达。实验表明，这两种化学物质都能改善鼠尾皮肤的伤口愈合，为这类新型药物的治疗潜力提供了原理性证明。
当被问及这两种药物有多大可能性被制成药物、真正惠及于民的时候，李远宏表示：“这是非常有希望的。如今在发挥药物疗效方面，药物包裹技术、透皮技术以及保证药物在靶向治疗部位缓释的技术均已发展到一定阶段，如果真能确定抗衰老、促愈合的有效成分，经过一系列动物实验、临床实验等验证之后，很有可能走向市场。”
“这不仅给皮肤衰老的机理研究、干预药物甄选方面提供了参考，更能够推广到其他与皮肤结构类似的上皮组织、器官的研究领域，如肠道、食道等。这将使得抗人体老化、延长寿命成为可能。”李远宏说。刘楠也表示，未来将进一步研究其他组织中细胞竞争的机制，并致力于寻找逆转其他器官老化的化合物。
