怛罗斯之战后，高仙芝被解除了安西四镇节度使之职，入京任右金吾大将军，节度使一职由王正见担任。
天宝十一年（752年），王正见死，封常清接任节度使之职。天宝十四年（755年），高仙芝被封为封密云郡公。
出兵勤王
天宝年间，在一派歌舞升平声中，唐玄宗开始不愿过问政事，委政于李林甫、杨国忠等奸佞之人，一味纵情享乐，政治日趋腐化。
天宝十四年（755年）十一月初九，安禄山以讨杨国忠为名，从范阳（今北京城西南）发兵15万，号称20万，南下反唐，向洛阳、长安（今西安）进攻（参见范阳起兵）。中原已多年没有战事，很多郡县无兵可用，毫无应变准备。地方官吏闻叛军将至，或弃城逃跑，或开门出迎。叛军长驱南下，几乎没有遭到什么抵抗，很快占领了黄河以北大部分地区。唐玄宗惊恐，急派入京朝见的安西节度使封常清赶赴洛阳募兵迎战。又仓猝部署对安禄山的全面防御：命郭子仪为朔方节度使，右羽林大将军王承业为太原尹，卫尉卿张介然为河南节度使，程千里为潞州长史；任命荣王李琬为元帅，高仙芝为副元帅，率飞骑、彍骑及朔方、河西、陇右等兵，又出禁中钱召募了关辅新兵，计5万人。十二月一日，高仙芝从长安出发，玄宗亲自在勤政楼为荣王、高仙芝举行宴会，又到望春亭为他们送行，并命边令诚为监军，进屯陕郡（治陕城，今河南三门峡市西）。
十二月，安禄山率众从灵昌（今河南滑县东）渡过黄河。由于叛军皆是精锐部队，所到之处无不披靡。封常清虽然善于用兵，但所募之兵皆是市井之徒，无法与叛军急锋，连战连败，叛军很快便攻下洛阳。封常清率残部迟守陕郡时，陕郡太守窦廷芝已逃往河东，城中吏民皆已逃散。封常清向驻守该地的高仙芝说：“常清连日血战，贼锋不可当，况且潼关无兵，如果叛军攻破潼关，那么长安就危险了，关陕之地就无法防守，不如引兵前往潼关与叛军对抗。”这在当时力量悬殊的情况下，是明智之举。高仙芝听了封常清的详细汇报，知其所言非虚，于是接受了他的意见，率军退往潼关。急忙打开太原仓，把库中的缯布全部分赐给将士，放火焚烧了仓库，率兵向潼关方面撤退，中途被叛军追及，官军一触即溃，“甲仗资粮委于道，弥数百里”。唐军退到潼关后，高仙芝马上整顿部伍，修完守备，据险抗击，士气也渐渐振作起来。安禄山部将崔乾佑率部赶至，一时不能攻下，只好退居陕郡。安禄山派部将崔乾佑率兵屯于陕郡，临汝、弘农、济阴、濮阳、云中等郡都降于安禄山。当时，唐廷所征的朔方、河西、陇右诸道兵，尚未抵达长安，关中震动。幸好安禄山滞留洛阳准备称帝，没有全力进攻，加之高仙芝、封常清及时退守潼关，作好拒守准备，遏制了叛军攻势，关中军民慌恐之情才得以稍安。
枉死刀下
唐玄宗听说封常清兵败，便削其官爵，让他以白衣在高仙芝军中效力，高仙芝命封常清巡监左右厢诸军，以助自己。高仙芝率军东征时，监军边令诚曾向高仙芝建议数事，高仙芝不从，使边令诚怀恨在心。高仙芝退守潼关后，边令诚入朝奏事，向玄宗反映了高仙芝、封常清败退之事，并说：“封常清说叛军强大动摇军心，而高仙芝放弃了陕郡几百里地，偷偷克扣士兵的粮食和赏赐。”唐玄宗听了边令诚的一面之辞后，大怒不已，派遣边令诚赴军中斩高仙芝与封常清。
天宝十四年十二十八日（公元756年1月24日），边令诚到了潼关，先把封常清叫来，向他宣示了敕书，将其斩首，暴尸于芦苇之上。高仙芝回到官署后，边令诚带着100名陌刀手，对高仙芝说：“御史大夫也有诏命处死。”高仙芝急忙下马，说：“我退兵是有罪，死罪我不敢否认。但认为我偷偷克扣赏赐和军粮，是诬蔑。”他对边令诚说：“上有天、下有地，兵将都在这里，您难道不知道？”
他又回头对部下说：“我把你们招募来，当然是想打败叛军多得重赏，但叛军力量正强，所以撤退到这里，也是为了加强潼关的防守。我如有罪，你们可以说，如没有罪，你们就喊冤枉。”全军都喊：“冤枉！”喊声动地。高仙芝看着封常清的尸体说“：您是我提拔的，又接替我当节度，我现和你一起死，难道是命吗？”于是被杀死了。
高仙芝与封常清是当时名将，他们的被冤杀引起了军心的动摇，也使唐廷丧失了两员具有作战经验的大将，对平定安史之乱造成了严重的不利影响。
军事思想
1、长途奔袭，分进合击的作战指导。玄宗时期的西域战场，长途奔袭是一大特点，以唐、吐蕃（今青藏高原）为首的各方都经常采用这一作战指导，而高仙芝更是其中的佼佼者。无论是攻打小勃律、竭师，还是石国、突施、大食，其行军距离少则数百里，多则上千里。不仅如此，高仙芝的行军常常是隐蔽的，这样一来更能出其不意。而当接近目的地后，高仙芝又会采用分进合击的方法攻打敌军。如攻打连云堡时，高仙芝鉴于连云堡地形险要，易守难攻，为了避免顿兵坚城之下，于是兵分三路，对连云堡实施战略包围，从而一战取胜。
2、高超的山地行军艺术。中外战争中，不乏出色的山地行军，如汉尼拔、拿破仑、苏沃洛夫等西方名将都有过类似的壮举。但纵观中外名将，能够在帕米尔高原那种极为恶劣的环境下，统率大军两次完美地完成行军任务的，只有高仙芝一人。这主要得益于高仙芝所做的充分准备：在后勤保障方面，高仙芝做了充分准备。由于高原上补济困难，高仙芝遂让唐军将士携带私马，用来驮运物资，这使使后勤补济在规定的时间内都能得到保障。在行军路线方面，高仙芝也做了精心的选择。首先是决定翻越帕米尔高原，这样一来在战略上可达到出其不意的效果。在进入帕米尔高原后，又挑选平坦宽阔的山间谷地或河道行军，从而将困难降至最低。在行军时间的选择上，高仙芝同样做了周密的安排。选择气温最热的三至十月份行军，这样一来可使唐军避免在严寒中艰苦行军，从而使唐军将士和马匹都的体力不至于消耗过大，从而保证了战斗力。最值得称道的地方是，高仙芝不仅考虑到了出征时所用的时间，还想到了作战时所用的时间和回军时所用的时间，使唐军免受严寒之苦。
有了第一次的经验，高仙芝在第二次行军时更显游刃有余，居然选择在最冷的冬季翻越帕米尔高原，再一次达到出其不意的效果。而且从开元八年十一月初五接到奏书时算起，到九年二月击败竭师国，只用了短短四个月的时间，其达山地行军艺术已到了出神入化的境界。
3、夺取战略要地的思想。从强攻连云堡到不战而取阿弩越城，从计智取孽多城到砍断藤桥，高仙芝先后采取了出其不意、乘胜追击、假途伐虢、断桥阻援的策略，拔其要点，速战速决，将唐军的伤亡降至最低。在谋略的运用上又环环相扣，一气呵成，牢牢掌握着战场的主动权，使敌无机可乘。
历史评价
《旧唐书》：“大盗作梗，禄山乱常，词虽欲诛国忠，志则谋危社稷。于时承平日久，金革道消，封常清、高仙芝相次率不教之兵，募市人之众，以抗凶寇，失律丧师。哥舒翰废疾于家，起专兵柄，二十万众拒贼关门，军中之务不亲，委任又非其所。及遇羯贼，旋致败亡，天子以之播迁，自身以之拘执，此皆命帅而不得其人也。《礼》曰：‘大夫死众。’又曰：‘谋人之军师败则死之。’翰受署贼庭，苟延视息，忠义之道，即可知也，岂不愧于颜杲卿乎！抑又闻之，古之命将者，推毂而谓之曰：‘阃外之事，将军裁之。’观杨国忠之奏事，边令诚之护戎，又掣肘于军政者也，未可偏责三帅，不尤伊人。后之君子，得不深鉴！”
赞曰：“羯贼犯顺，戎车启行。委任失所，封、高败亡。虔刘圻甸，僭窃衣裳。丑哉舒翰，不能死王。”
《新唐书》：“禄山裒百斗骁虏，乘天下忘战，主德耄勤，故提戈内噪，人情崩溃。常清乃驱市人数万以婴贼锋，一战不胜，即夺爵土。欲入关见天子论成败事，使者三辈上书，皆不报，回斩于军。仙芝弃陕守关，遏贼西势，以丧地被诛。玄宗虽为左右蒙瞽，然荒夺其明亦甚矣。卒使叛将得借口，执翰以降贼。呜呼，非天熟其恶，使乱四海，举黔首而残之邪！彼二将奚诛焉？” …
