天文二十年（1551年）五月，村上义清出兵救援小笠原被保科仁信队所阻止。真田幸隆趁机攻取户石城，同时武田军攻破平濑城，小笠原势力滨临崩溃。天文二十一年（1552年）正月，高远赖继反叛失败自杀，五月小笠原长时离开信浓，到处流浪，无力复国。
至天文二十二年（1553年），武田信玄修建攻略信浓的军用道路，克服地形不利，武田军三路进击征伐村上义清，北条氏康也传令关东北条势支援，村上义清已难以抵御武田信玄的攻势，北信诸城陆续落城或反正。村上义清与小笠原长时一起逃往越后投靠长尾景虎（上杉谦信），由此引出了武田信玄与其终生强敌的精彩较量。至此“甲斐之虎”几乎已经称霸了整个信浓地区。
三国会盟
天文十九年（1550年）六月，嫁给今川义元的武田信玄的姐姐（定惠院）病逝。在此同时，武田信玄调解骏河今川，相模北条间矛盾。
天文二十三年（1554年），在太原雪斋斡旋下的三家互相建立姻亲关系，于善德寺三国会盟。（长男武田义信迎娶了义元的女儿，信玄的女儿则嫁给北条氏政，还有北条氏康的女儿嫁给今川氏真）。日本东部三大强国之间的同盟正式缔结了。三国同盟正式成立。从此北条可以全身心的致力于先祖早云三岛瑞梦的实现。今川则力图打通东海道，西上京都取代足利氏为将军。而武田也终于保障了侧背，信玄得以专心平定信浓。全力向西、向北，攫取富饶的大米产地。
两雄对决
主词条：上杉谦信、川中岛合战
由于村上义清、高梨政赖请求越后的长尾景虎（即日后的上杉谦信）支援，夺回领地，天文二十二年（1553年），长尾军在八幡与武田军交战。从此两军在北信浓川中岛地区进行了五次会战（1553年、1555年、1557年、1561年、1564），期间，长尾景虎继承了关东管领“上杉”姓氏，并于永禄四年（1561年）先后得到关东管领上杉宪政和室町幕府将军足利义辉的赐名，故又依次改名为上杉政虎、上杉辉虎，最终出家改名为上杉谦信。武田信玄和上杉谦信的五次川中岛大会战（史称川中岛合战），被认为是日本战国时期最惨烈的会战，由于双方势均力敌且都精通战法，总体上并没有决定性的战果，上杉氏保存了越后的据点，武田信玄也平定了信浓地区。
相对
应的武田信玄被称为“甲斐之虎”，上杉谦信则被称为“越后之龙”。五次川中岛合战中最激烈和悲壮的战争在永禄四年（1561年）爆发。说到川中岛合战中，很多人想起信玄与谦信的对决那一幅绘画，但实际上，第四回川中岛合战是五次大会战中最激烈，悲壮的一次，且两位在战略和行军调配上，都是平分秋色。
永禄四年（1561年）六月下旬，上杉谦信从关东退兵归来，与此同时，陆奥会津的芦名盛氏和出羽的大宝寺义增的援军来到越后。在同年八月十六日，上杉谦信命长尾政景为春日山城的留守大将，而上杉谦信亲率一万三千大军向信浓进攻。而另一方面，武田信玄得悉上杉谦信的攻击信浓消息后，率领一万八千大军援助海津城的防备，向北信浓进发。同年九月十日，两军在川中岛爆发激战，上杉谦信占领妻女山为本阵，与武田军的海津城对峙。在九月十日早上，上杉谦信率兵渡过千曲川向八幡原与武田军对决。初时，武田军陷入苦战，但是得到武田奇袭队的支援，在侧翼夹击上杉军，使上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最后往善光寺撤退。此战过后，武田军的大将武田信繁、山本勘助、诸角虎定、初鹿野源五郎、油川信连和三枝守直等有名武将皆战死，使武田军元气大伤。上杉谦信在九月十三日，在军中论功行赏，并感谢诸将在是次战役上的奋战，虽然上杉方的亲族在战争中皆战死，但亦杀退了武田军数千士兵而尤感大胜，在此一生也忘不了有功之将的名誉与忠节，并且赏赐金钱予有功之将。
而武田信玄在十月十一日，在土屋丰前守的感谢下，得到谦信的部份势力范围，武田信玄领有水内郡和田城和长池城的二百多贯的土地，而整合了战争中的利益，武田信玄是实质的胜利者。弘治元年逼降信浓木曾谷的木曾义昌，并将女儿许配给他。又陆续让儿子部将继承信浓各豪族的家督，进一步控制信浓各地。
武田家变
永禄三年（1560年）桶狭间合战后，今川义元战死，继承者今川氏真懦弱无能。第二年的第四次川中岛之战，武田氏又损失惨重，武田信玄逐渐改变战略。嫡男武田义信由于与武田信玄存有许多矛盾（如反对进攻内忧外患的今川氏），并在第四次川中岛之战中犯下大错，家中地位不稳。
永禄七年（1564年），武田信玄派遣山县昌景联合北飞弹豪族江马氏打败三木氏攻下飞驒，并在隔年以江马氏攻入越中，劝降松仓城主椎名氏，拿下越中新川郡地山城周遭，遂以江马氏嫡子辉盛担任城主。但是后来椎名氏不敌上杉谦信，江马辉盛改投上杉家，使武田信玄的越中战略失利。
永禄八年（1565年）正月，武田义信谋叛被发现，老师饭富虎昌为保护武田义信而切腹，武田义信被幽闭在东光寺。十一月，武田信玄不顾家臣反对让四男武田胜赖娶了织田信长养女远山氏。两年后武田氏近亲家臣递交对武田信玄的忠信文书，送回武田义信妻今川氏，与今川家决裂，武田义信自杀。同年远山氏产子武田信胜后死去，织田信长为保持姻亲，为长子织田信忠与武田信玄的女儿订亲。随后，武田信玄破关东的上杉属城箕轮城，占据西上野。并以孙子武田信胜作为自己的继承人，四子武田胜赖（武田信胜之父）进行辅佐。
骏河侵攻
永禄十一年（1568年）二月，武田信玄与三河的德川家康密约平分
今川领土，十二月击退北条援军，占据骏府城，甲相骏三国同盟解体。永禄十二年（1569年）三月，德川与北条今川和解，武田信玄遭到德川氏和北条氏、上杉氏的夹击。武田信玄从容应对，一面鼓动上杉家臣叛乱牵制上杉军，一面采用军事行动。十月于三增峡大败北条氏政军团（史称三增峠之战），攻入伊豆相模，一度包围小田原城，于三增峠大败北条军。北条氏康在三增峠下，听闻两个儿子以及北条纲成所述战事经过之后，不由感叹，言道：“此战纵是我在此，战局亦不会有所更改。能与不利形势之下，反败为胜，信玄公真乃当世第一名将，我氏康不如之。”
元龟二年（1571年）骏河国全境压制，至此武田信玄终于看到了日思夜想的大海以及得到为了上洛而作准备的骏河水军。并开始攻略远江三河地区。与将军足利义昭，越前国的朝仓义景，近江国的浅井长政，本愿寺显如等结成信长包围网，进入与信长敌对状态。十月北条氏康死，其子北条氏政改变战略，甲相联盟再度开起，牵制了上杉势力。
举兵上洛
主词条：三方原合战
在结束相模方面的忧患后，元龟三年（1572年），织田信长转战各地攻击反对势力，双方渐渐陷于精疲力竭的状态，本愿寺要求武田信玄打击信长同盟德川家康的势力。十月三日，应与织田信长敌对的将军足利义昭之请，武田信玄从甲府:踯躅崎馆领起兵三万五千余大军上京，目标直指京都，讨伐织田信长，获取天皇册封以号令天下。大军以山县昌景为先锋，出兵时武田信玄一度感到不适，为抓住机会，大军继续进发。武田胜赖攻破远江二俣城，山县昌景也陆续攻略东三河诸城。别队秋山信友攻破美浓岩村城。
元龟三年（1572年）十二月二十二日，武田军主力与德川织田联军在三方原交战（史称三方原合战），双方一度胶着，随后织田的援军部队被武田骑兵队突破，全军总崩（据传当时德川家康在逃命时吓的拉了一裤子屎尿，在逃回滨松城后还叫画师画下自己落魄的样子，这幅画一直挂在家康的居室内，并保存至今）。德川家康虽逃得性命，已无力阻挡武田军。第二年乘胜进军陆续攻破三河诸城。
武田信玄方面虽然越前朝仓氏未按约出兵，但信长方面也没得到上杉的援助，然而在即将展开与织田信长一决雌雄的大战时，武田信玄肺痨病突然恶化（另一说法是胃癌）而不得不暂停上京计划，武田军被迫经信浓归阵。…
