在秦军奇袭百里石长城的同时，长平的正面战场秦军却一副节节败退的样子。八月，一心寻求决战的赵括在不明虚实的情况下，贸然采取进攻行动，秦军假意败走，暗中张开两翼设奇兵胁制赵军，楔入赵军先头部队与主力之间，伺机割裂。赵括完全没有意识到在他前面，有一个巨大的口袋型的秦军预设阵地，此时白起派出另一支奇兵，突然出现在赵军背后，利用地形将整个袋形埋伏圈堵住，整支赵军陷入包围。
赵括连杀八名都尉以稳定军心，命令数十万赵军从各个方向冲击秦军壁垒，却始终不得突围。白起令两翼奇兵迅速出击，将赵军截为三段。赵军首尾分离，粮道被断。秦军又派轻骑兵不断骚扰赵军。赵军的战势危急，只得构筑垒壁坚守，以待救兵。
秦昭襄王听说赵国的粮道被切断，下达全国动员令，征调秦国十五岁以上男子全部应战，加封应征者爵位一级，他亲赴河内督战，以阻绝赵国的援军和粮草，倾全国之力与赵作战。
九月，赵兵已断粮四十六天，饥饿不堪，军心动摇，甚至自相杀食。赵括走投无路，重新集结部队，分兵四队轮番突围，终不能出，赵括亲率精兵出战，被秦军射杀。赵军大败，四十万赵兵投降。
白起与部下计议说：“先前秦已攻陷上党，上党的百姓不愿归附秦却归顺了赵国。赵国士兵反复无常，不全部杀掉，恐怕日后会成为灾乱。”于是使诈，把赵降卒40万全部坑杀，只留下240个年纪小的士兵回赵国报信。长平之战，秦军先后斩杀和俘获赵军共45万人，赵国上下为之震惊，从此元气大伤，一蹶不振。后因赵国的平原君写信给其妻子的弟弟魏国的信陵君，委托他向魏王发兵救赵，于是信陵君就去求魏王发兵救赵，魏王派晋鄙率十万大军救赵。但由于秦昭襄王的威胁，魏王只好让军队在邺城待命。信陵君为了救赵，只好用侯嬴计，窃得虎符，杀晋鄙，率兵救赵，在邯郸大败秦军，才避免赵国过早灭亡。
将相失和
长平之战后，白起本拟乘胜灭赵。秦昭襄王四十八年十月，秦再次平定了上党，后军分二路：一路由王龁率领，进攻皮牢（今河北武安）；一路由司马梗攻占太原。而白起自将围攻邯郸。韩国和赵国惊恐万分，派苏代用重金贿赂秦相应侯范雎说：“白起擒杀赵括，围攻邯郸，赵国一亡，秦就可以称帝，白起也将封为三公，他为秦攻拔七十多城，南定鄢、郢、汉中，北擒赵括之军，虽周公、召公、吕望之功也不能超过他。如果赵国灭亡，秦王称王，那白起必为三公，您能在白起之下吗？即使您不愿处在他的下位，那也办不到。秦曾经攻韩、围邢丘，困上党，上党百姓皆奔赵国，天下人不乐为秦民已很久。今灭掉赵国，秦的疆土北到燕国，东到齐国，南到韩魏，但秦所得的百姓，却没多少。还不如让韩、赵割地求和，不让白起再得灭赵之功。”于是范雎以秦兵疲惫，急待休养为由，请求允许韩、赵割地求和。秦昭襄王应允。韩割垣雍，赵割六城以求和，正月皆休兵。白起闻知此事，从此与范雎结下仇怨。
赐死杜邮
当年九月，秦又发兵，使五大夫王陵攻赵邯郸。正赶上白起有病，不能走动。二年正月，王陵攻邯郸不大顺利，秦王又增发重兵支援，结果王陵损失五校（一校约为8000人）秦军。白起病愈，秦王欲以白起为将攻邯郸，白起对秦昭襄王说：“邯郸实非易攻，且诸侯若援救，发兵一日即到。诸侯怨秦已久，今秦虽破赵军于长平，但伤亡者过半，国内空虚。我军远隔河山争别人的国都，若赵国从内应战，诸侯在外策应，必定能破秦军。因此不可发兵攻赵。”
秦昭襄王改派王龁替王陵为大将，八、九月围攻邯郸，久攻不下。楚国派春申君同魏公子信陵君率兵数十万攻秦军，秦军伤亡惨重。白起听到后说：“当初秦王不听我的计谋，结果如何？”秦昭襄王听后大怒，强令白起出兵，白起自称病重，经范雎请求，仍称病不起。由于病体不便，白起并未立即启程。三月后，秦军战败消息不断从邯郸传来，昭王更迁怒于白起，命他即刻动身不得逗留。白起只得带病上路，行至杜邮（今陕西省咸阳市任家咀村），秦昭襄王与范雎商议，以为白起迟迟不肯奉命，“其意怏怏不服，有余言”，派使者赐剑命其自刎。
白起拿起剑自刎时，仰天长叹：“我对上天有什么罪过，竟落得如此下场？”过了好一会儿，他又说：“我本来就该死。长平之战，赵军降卒几十万人，我用欺骗的手段把他们全部活埋了，这就足够死罪了！”说完自杀。时为秦昭襄王五十年（前257年）十一月。
另有一说白起抗命不遵原因是：白起深知自己如果再次引兵攻赵，换来的将是赵国全国的抵抗。因为长平之后赵国深恨白起，所以昭王再次攻赵时，白起应该是最不适合当统帅的人选。白起死非其罪，秦人很怜惜他，乡邑地方都建祠祭祀。
历史地位
唐朝开元十九年（731年），唐玄宗为表彰并祭祀历代名将所设置武庙，它以周朝开国丞相、军师吕尚（即姜子牙）为主祭，以汉朝留侯张良为配享，并以历代名将十人从之。
上元元年（760年），唐肃宗将白起等历史上十位武功卓著的名将供奉于武成王庙内，被称为武庙十哲，“秦武安君白起”便是其中之一，同时代被列入“十哲”的只有吴起、乐毅。
宋宣和五年（1123年），宋室依照唐代惯例，为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括白起。在北宋年间成书的《十七史百将传》中，白起亦位列其中。
主要成就
白起指挥许多重要战役，平生大小70余战，没有败绩。伊阙之战歼灭韩魏24万联军，彻底扫平秦军东进之路。大破楚军，攻入郢都，迫使楚国迁都，楚国从此一蹶不振。长平一战一举歼灭赵军45万人，开创了中国历史上最早、规模最大的包围歼敌战先例，奠定了自己被后世尊为一代名将的基础 。据梁启超考证，整个战国期间共战死两百万人，白起据二分之一。
白起的作战指挥艺术，代表了战国时期战争发展的水平。白起用兵善于分析敌我形势，然后采取正确的战略、战术，对敌人发起毁灭性的进攻。如伊阙之战中集中兵力，各个击破；鄢郢之战中的掏心战术，并附以水攻；华阳之战长途奔袭。长平之战以佯败诱敌，使其脱离既设阵地，尔后分割包围战术，全歼敌军。
四大作战特点：
一、不以攻城夺地为唯一目标，而是以歼敌有生力量作为主要目的的歼灭战思想，而且善于野战进攻，战必求歼，这是白起最为突出的特点。他是战争史上运用围歼战术作战的无与伦比的统帅。也是中国战争史上很善于打歼灭战的军事统帅之一。
二、为达歼灭战目的强调追击战，对敌人穷追猛打，较孙武的“穷寇勿追”及商鞅的“大战胜逐北无过十里”（《商君书·战法第十》），显然前进一步。
三、重视野战筑垒工事，先诱敌军脱离设垒阵地，再在预期歼敌地区筑垒阻敌，并防其突围。此种以筑垒工事作为进攻辅助手段的作战指导思想，在当时前所未有。
四、精确进行战前料算，不论敌我双方军事、政治、国家态势甚至第三方可能采取的应对手段等等皆有精确料算，无一不中，能未战即可知胜败（《战国策·卷三十三·中山》），故而太史公司马迁称赞白起为“料敌合变，出奇无穷，声震天下”。
历史评价
蔡泽：“楚地方数千里，持戟百万，白起率数万之师以与楚战，一战举鄢郢以烧夷陵，再战南并蜀汉。又越韩、魏而攻强赵，北阬马服，诛屠四十余万之众，尽之于长平之下，流血成川，沸声若雷，遂入围邯郸，使秦有帝业。楚、赵天下之强国而秦之仇敌也，自是之后，楚、赵皆慑伏不敢攻秦者，白起之势也。身所服者七十余城，功已成矣，而遂赐剑死于杜邮。”
苏代：“武安君所为秦战胜攻取者七十余城，南定鄢、郢、汉中，北禽赵括之军，虽周、召、吕望之功不益于此矣。”
苏厉：“是攻用兵，又有天命也。”
寒泉子：“夫攻城堕邑，请使武安子。”
秦昭襄王：“君尝以寡击众，取胜如神，况以强击弱，以众击寡乎？”…
