旭烈兀大军进入额弗刺特河时，叙利亚大震。纳昔儿王在额弗剌特河流域部署五六万军队防守，并结营于大马士革城北不远的伯儿哲。纳昔儿王得知旭烈兀军已至哈朗，急聚将相议事，因意见不一，将相失和，纳昔儿王几乎被杀。主战将领贝巴儿思投奔埃及。此时，军心涣散。因而，纳昔儿王决定：遣其妃(鲁木算端凯库拔之女)和其子带其宝藏，同诸将之妻子赴埃及。这样，叙利亚的民心、军心、更加惶恐不安，乱作一团。
纳昔儿王派怯马鲁丁乌马儿赴开罗，求救于埃及王。但是，埃及国家内乱，国无君长，无法援助。旭烈兀攻克额弗剌特河畔的华莱特(今土耳其之比雷季克)后，又乘势攻克马布格城。旋即，旭烈兀大军又连克额弗刺特河岸上的奈札姆、札八儿、哈鲁尼忽思、剌失等堡，完全扫平叙军的弗剌特河防线。
旭烈兀突破额弗剌特河防线后，向叙利亚北部重要城市阿勒颇进军，对叙利亚国实施大迂回作战。阿勒颇城由10万军队把守。阿勒颇城的戍兵同义兵，出城防御，见蒙古兵众多旋退回。翌日，旭烈兀军到达城外。守将木阿匝木突兰沙王见蒙古军来势凶猛，下令禁止出战。一部分戍兵同居民不听号令，出屯于班忽撤山(在今阿勒颇东北)，向旭烈兀发起攻击，被旭烈兀击败。接着，蒙古军乘势进攻班忽撤山。班忽撤山屯军和义兵败退奔还，死伤甚重。
旭烈兀进攻阿勒颇北方之阿匝思城(今叙利亚之阿札兹)。阿匝思城在蒙军压力下投降。旭烈兀来到阿勒颇城附近之后，派阿儿哲鲁木王前往谕降，木阿匝木王拒降。阿勒颇城，城壁坚固，兵械亦足。旭烈兀军先沿城掘壕，宽4肱，深5尺，壁高5肱。这一工程，一夜完成。尔后，旭烈兀军从元世祖中统一年(1260年)一月二十四日开始攻城。经7天激战，攻克阿勒颇城。俘虏10万余人。木阿匝木王也在其中。尔后，旭烈兀率军从阿勒颇城，进逼大马士革。
在攻破叙利亚国阿勒颇城后，旭烈兀乘势以大骑兵集团快速南下进攻叙利亚国都城大马士革。叙利亚纳昔儿王得知阿勒颇城失守后，急忙外逃。旭烈兀率军10余万攻克纳木鲁思城后，直趋大马士革。
自纳昔儿离开大马士革后，城内更加慌乱，异密宰奴丁苏黎曼，即以宰奴哈菲齐之名召集诸绅士长开会，决定把城献给旭烈兀，以免流血。旭烈兀赐予锦袍，并命其为叙利亚的大断事官。当时，防守，大马士革城有两三万军队尚未降服。
三月二十一日夜，怯的不花的部队开始围攻，并以炮进行猛烈轰击。至四月六日，以城降。怯的不花的部队进入城区后，毁其戍楼过半，并将其一切战具全部销毁。至此，历时两个月的大马士革之战，胜利结束。从此，旭烈兀亦全部占领叙利亚。
此次大战，统治叙利亚多年的艾育伯王朝灭亡，伊尔汗国统治着从元朝（东亚）到阿拉伯帝国（西亚），从印度到地中海的重要商道。
阿音札鲁特战役
旭烈兀原先计划接下来将挥师经巴勒斯坦直扑开罗，进攻马木留克王朝。但就在此时，一个突发事件改变了阿拉伯世界的命运。
旭烈兀获悉蒙哥汗已于1259年年底在中国战死，诸兄弟陷入了汗位的争夺，决定率主力东归，只留下怯的不花率领不足万人的骑兵部队留守叙利亚。
1260年9月3日，怯的不花的蒙古军与拜巴尔一世的马木留克军在加利利交战，这场战役最终以埃及军队全胜而告终，这也宣告了蒙古帝国向西方的扩张的终结。
统治政策
宗教政策
旭烈兀的母亲与妻子信奉景教，旭烈兀受到她们的影响，在国内施行亲基督教、反穆斯林的宗教政策，由此他与妻子受到了基督教徒的爱戴。此外，由于伊斯兰教的作用，原本当时波斯地区佛教已基本上消失，但在旭烈兀统治时代，由于他本人信奉藏传佛教，独崇拜弥勒佛，当地出现了大量喇嘛，佛教活动再次出现。
反馈中国
由于旭烈兀与忽必烈的血缘关系，伊儿汗国与元朝的联系远比蒙古四大汗国的其他三国要紧密。丝绸之路通畅，中国的四大发明加快了西传的速度，而回回炮、阿拉伯数字、阿拉伯历法等也传入中国。旭烈兀对中国历史发展的影响不容忽视。
联系欧洲
从1262年开始，旭烈兀数次派遣使者携带书信前往欧洲，试图与基督教国家建立军事同盟。在旭烈兀写给法国国王路易六世的信中，他表示愿意攻下耶路撒冷作为赠送给教皇的礼物，作为回报，他希望法国能够派出一支舰队来攻击埃及。可是由于各种原因，旭烈兀和他的继任者们最终没能与欧洲建立任何形式的联盟。（路易六世生卒年月为1081年——1137年，不可能收到旭烈兀的同盟请求）
家庭关系
父母
父亲：拖雷，1227年—1229年帝位空缺时担任大蒙古国监国，1232年去世。1251年元宪宗蒙哥登基后追尊拖雷为皇帝，为拖雷上庙号睿宗，谥号英武皇帝，1266年元世祖忽必烈改谥为景襄皇帝，1310年元武宗海山加谥为仁圣景襄皇帝。
母亲：唆鲁禾帖尼，是蒙哥，忽必烈，旭烈兀，阿里不哥四人的生母，1251年元宪宗蒙哥登基后尊为皇太后，1252年去世。1266年元世祖上谥号庄圣皇后，1310年元武宗海山加谥为显懿庄圣皇后。她的四个儿子皆曾称帝，被后世史学家尊称为“四帝之母”。
兄弟
大哥：蒙哥，唆鲁禾帖尼所生，元宪宗，1251年—1259年为第四位大蒙古国皇帝（蒙古帝国大汗）。1266年元世祖忽必烈为蒙哥上庙号宪宗，谥号桓肃皇帝。
二哥：忽睹都。
三哥失其名。
四哥：忽必烈，唆鲁禾帖尼所生，元世祖，1260年—1294年为第五位大蒙古国皇帝（蒙古帝国大汗），元朝的实际开创者，1271年将国号“大蒙古国”改为“大元”。
六弟失其名。
七弟：阿里不哥，唆鲁禾帖尼所生，1260年—1264年和忽必烈争位，1264年归降忽必烈。
八弟：拨绰（不者克）。
九弟：末哥。
十弟：岁哥都。
十一弟：雪别台。
姐妹
赵国公主：薛不罕下嫁聂古得、察忽。
鲁国公主：也速不花下嫁斡陈。
鲁国公主：薛只干下嫁纳陈（斡陈的弟弟）。
妻妾
正妻：脱古思可敦。
侧室：亦孙真哈敦、忽推哈敦。
儿子
长子：阿八哈，亦孙真哈敦所生，1265年—1282年为伊儿汗国第二任君主。
七子：贴古迭儿，忽推哈敦所生，1282年—1284年为伊儿汗国第三任君主。
去世
1265年2月8日，旭烈兀在马拉盖逝世。他被安葬在尔米亚湖中的小岛上。他的葬礼是所有伊儿汗中唯一使用了活人陪葬的。之后不久，他的妻子也相继去世。东方基督教各派都因此感到有所损失，他们以深情的话语来悼念他们：“基督教的两颗巨星”、“又一位君士坦丁，又一位海伦”。
