被逼自尽
大统十四年（548年），升任柱国大将军，总括攻克下溠、保卫洛阳、占领岷州、平定凉州等战功，增加封爵，听任他转授儿子们。于是，次子独孤善封魏宁县公，三子独孤穆封文侯县侯，四子独孤藏封义宁县侯，各食邑一千户；五子独孤顺封项城县伯，六子独孤陀封建忠县伯，食邑各五百户。独孤信在陇山以西多年，请求回朝，宇文泰不答应。有人从东魏来，又告诉他母亲去世的消息，独孤信公告于众，服丧守孝。当时西魏太子元钦与宇文泰巡视北部边境，顺便到河阳慰问独孤信。独孤信陈述哀苦之情，请求为母亲服满三年之丧，又不被允许。追赠独孤信之父库者为司空公，追封独孤信之母费连氏为常山郡君。大统十六年（550年），西魏大军东讨，独孤信率领陇山以西数万人随军，到崤坂而回。升任尚书令。六官建立后，任大司马。
西魏恭帝三年（556年），西魏恭帝拓跋廓被迫禅位于宇文泰之子宇文觉。宇文觉即位，建立北周，是为孝闵帝，升任独孤信为太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。赵贵被处死后，独孤信以同谋罪被免职。家居不久，晋公宇文护又想杀掉他。由于独孤信一向很有名望，宇文护不打算公开他的罪过，就逼迫他在家自尽，独孤信时年五十五岁。
士民看重
独孤信风度宏深高雅，有奇谋大略。宇文泰开辟霸业时，只据有关中之地。由于陇山以西地势优越便利，所以委任独孤信镇守，受到百姓怀念，声威远震邻国。东魏将领侯景投奔南梁时，魏收写了一篇声讨南梁的檄文，假称独孤信据陇右而不听从宇文氏，声言东魏并无关西之忧，想以此来威胁南梁。独孤信在秦州时曾因打猎而天晚，骑马入城，帽子歪了一点。第二天，官吏、百姓有戴帽的，都学着独孤信的样子歪戴着。他就是这样被邻境和士人百姓所看重。
历史评价
元修：“世乱识贞良，岂虚言哉。”
杨坚：“风宇高旷，独秀生人，睿哲居宗，清猷映世。宏谟长策，道著于弼谐；纬义经仁，事深于拯济。方当宣风廊庙，亮采台阶，而世属艰危，功高弗赏。眷言令范，事切于心。”
令狐德棻《周书》：①“独孤信威申南服，化洽西州。信著遐方，光照邻国。………并以宏材远略，附凤攀龙，绩著元勋，位居上衮。而识惭明哲，咸以凶终，惜哉！信虽不免其身，庆延于后。三代外戚，何其盛欤。” ；②“信美容仪，善骑射。” ；③“信既少年，好自修饰，服章有殊于众，军中号为独孤郎。” ；④“信风度弘雅，有奇谋大略。”
家庭成员
父母
父亲：独孤库者
母亲：费连氏
妻妾
某氏，生独孤罗
郭氏，生独孤善、独孤穆、独孤藏、独孤顺、独孤陀、独孤整
崔氏，生文献皇后独孤伽罗
子女
长子独孤罗，官至凉州总管、左武卫大将军，封蜀国公。
次子独孤善，官至骠骑大将军、龙州刺史，封河内郡公。
三子独孤穆，封金泉县公。
四子独孤藏，封武平县公。
五子独孤顺，封武城县侯。
六子独孤陀，官至迁州刺史，封武喜县公。
七子独孤整，官至幽州刺史，封平乡侯。
独孤信的长女是北周明敬皇后；第四女是唐朝元贞皇后；第七女是隋朝文献皇后。在周、隋两朝都进入皇室，三代都为外戚，自古以来，从未有过。
长女独孤氏，北周明帝宇文毓皇后，谥号明敬皇后。
四女独孤氏，唐高祖李渊之母，追封元贞皇后。
七女独孤伽罗，隋文帝杨坚皇后，谥号文献皇后。
出土文物
独孤信多面体煤精组印
独孤信多面体煤精组印为西魏时期的文物，1981年出土于陕西省旬阳县。独孤信印是一枚用煤精制作的印章，收藏于陕西历史博物馆。
这枚印高4.5厘米，宽4.35厘米，呈球体8棱26面，其中正方形印面18个，三角形印面8个。有14个正方形印面镌刻印文，分别为“臣信上疏”、“臣信上章”、“臣信上表”、“臣信启事”、“大司马印”、“大都督印”、“刺史之印”、“柱国之印”、“独孤信白书”、“信白笺”、“信启事”、“耶敕”、“令”、“密”等。印文为楷书阴文，书法遒挺拔，有浓厚的魏书意趣。据印文内容及核查史书，此印为西魏大司马独孤信之印。十四面印文内容不同，各有其用途，是研究北朝印玺制度的珍贵实物资料。
影视形象
2017年电视剧《独孤天下》：黄文豪饰演独孤信。
