图4：市面上现有的26种抗生素和对应的有抗药性细菌的发现的年份表（点击查看大图）
新品种抗生素研发的艰难历程
世界上有效的抗生素已经不多了。1940年至1962年间，20多种新型抗生素研发上市。然而，从那以后，只有两个全新的品种进入市场。10-20年前，科学家们开发新的抗生素类似物（新的化合物，但属于已经发现的种类，参见图5）的步伐还勉强能够跟上细菌抗药性产生的速度。现在，已经没有足够的新品种的抗生素或者类似物进入市场来杀死大批产生耐药性的细菌，尤其是革兰氏阴性菌。
图5：几类有代表性的抗生素
注：我们常用的青霉素类和头孢菌素类抗生素都属于β-内酰胺类，通过抑制细菌细胞壁合成起作用。这两种药物算是广谱的抗生素，对革兰氏阴阳性和厌氧细菌都有效。也正因为这两种抗生素是比较老的药物，抗药性非常普遍。已发现好几种抗药性的机制，其中最常见的是细菌产生了一个酶（β-lactamase, β-内酰胺酶）可以分解这类抗生素。大部分新一代的β-内酰胺类抗生素已经解决了由于β-内酰胺酶引起的抗药性问题。每一代的青霉素类和头孢菌素类抗生素的药效和副作用都不完全相同。头孢菌素通常被认为是青霉素改进后的新的衍生物，但实际上他们是一种天然物质，并不是在青霉素的基础上改进合成的。生病以后用哪种药物需要根据每个人的情况单独考虑，考虑的因素有很多：感染的类型和严重程度，耐药菌的可能性，患者的健康状况（例如有无别的同时有的疾病，药物过敏史等），药物的副作用，治疗的费用和患者的支付能力，医保政策等等[9]。
科学家正在努力寻找新的突破口，不仅仅是在实验室里开发新的合成物，还试图在以前觉得匪夷所思的各种地方寻找测试新的来源，例如：
1. 科莫多巨蜥可能含有一种能治疗伤口感染的化合物[10]。
图6：科莫多巨蜥 （来自于网络）
2. 亚马逊地区的切叶蚂蚁身上的共生细菌会分泌一些很强效的抗生素[11]。
图7：亚马逊地区的切叶蚂蚁（Tim Flach/Getty Images）
3. 我们脚下的土壤和海底仍然是新抗菌化合物的重要来源[12]。
图8: 土壤和海底
4. 人的鼻子里面发现了一种可以对抗一些超级细菌的抗生素[13]。
5. 英国广播公司新广播大厅门厅的Dalek（著名科幻电视剧Doctor Who中的反派外星人）模型被发现有四种潜在的新型抗生素。
图9：查尔斯王子和卡米拉2014年访问英国广播公司时路过Dalek（左边）
在医学如此发达的年代，为什么人类迫切需要的抗生素的研发却如此困难重重？
找到能够杀死细菌的化合物很容易。挑战在于：如果要成为药，这些化合物在能够杀死细菌的有效浓度下，同时还要对人体无害（浓度高了，大部分化合物都对人体有害）。
首先要从基础研究开始，筛选出有可能有抗细菌性质的化合物。这个过程本身可能需要数年时间。
找到候选人以后，先要测试它能够杀死已知的传染性细菌的能力。同时科学家们也会试图研究它工作的机理：有些可能会试图攻击细菌的细胞壁; 有些会干扰细菌的功能或代谢方式。
如果这些结果都还不错，要测试它对人类可能的毒性，并且必须能大规模生产。
最后的最后，还要经过历时多年的临床试验，确认对人体有效并且无大毒性才能被批准上市。这整个过程大约需要10到20年，失败率极高。
这还不是最主要的问题，大多数针对别的疾病的药物研发也要经历类似的过程。
更大的问题还是绕回一个字：钱（研发资金）！
最具创新性的新抗生素不能随便在市面上销售。正因为抗药性是如此普及，最新的抗生素很多时候会被雪藏起来，不到万不得已的时候不去用，免得很快就有细菌对它产生抗药性。
对于投资人来说，这不是一个吸引人的领域，回报率太低，风险太大，成功了还不一定能立刻收益。在过去的30年里，制药公司大大减少了新抗菌疗法的研发。
过去30年被批准上市的所有抗生素都是1984年发现的现有种类的类似物。最令人担忧的是，自从1962年以后，科学家们就没有发现任何新的能够治疗最耐药的革兰氏阴性超级细菌的抗生素。
所有抗生素都杀不死的超级细菌
如果我们不改变使用抗生素的方式，“很快人类将没有任何可用的抗生素”的预言并不是耸人听闻。Doomsday（末日）也许已经开始了。
2016年8月18日，一位美国内华达州的70岁妇女因为右臀部感染引起的全身炎症反应被送到急症。患者很快出现感染性休克，可是感染她的细菌对美国市面上的26种抗生素都有抗药性，甚至包括长年被雪藏、不到万不得已绝对不用的粘杆菌素（Colistin）。因为没有有效的抗生素来杀死感染她的细菌，这位患者最终于九月初去世[14]。
在去世的前两年，这位患者有很长的时间居住在印度。一次意外摔断右腿后，她需要经常去印度医院接受治疗。在这过程中有一种叫肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的细菌感染了她的骨骼然后扩散到臀部。
当她回到美国，被送到急症医院的时侯，病情已经非常严重：免疫系统超负荷运作试图抵抗感染，导致全身发炎。因为没有有效的药物，情况加速变化，最终她死于多器官衰竭和败血性休克。
图10：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae） （来自于sciencemag.org）
以前也有人死于所谓的超级细菌（superbug infection）感染。美国疾病预防控制中心估计，美国每年有23,000人死于对多种抗生素有耐药性的细菌感染。大多数是因为细菌的抗药性发现得太迟了，还没有找到一种有效的抗生素病人就已经去世。而在贫穷国家，主要是因为市面上还没有那些新的、昂贵的抗生素。
然而，美国内华达州的这个病例和以前的都不一样：治疗早期就确认了细菌的抗药性；又是在各种抗生素都可以买到的美国；但即使用了被视为最后一道防线的粘杆菌素也是回天无力。
这也许是一个极端的例子。但有了第一起案例，就会有第二起，第三起。
我们能做的就是在人和动物上都谨慎地使用抗生素，减少细菌菌株产生抗药性的机会，并继续大力投入新抗生素的研发。当新的抗生素出现的时候，也必须有选择地使用，而不是随心所欲地滥用。
抗生素使用的另一个误区 
与滥用抗生素相反，很多人为了减少抗生素的使用，避免产生抗药性，会进入另一个误区：一旦情况好转，就立刻停止服用抗生素。这种方式也是不可取的。一旦服用抗生素，就应该坚持完整个疗程，以确保100%杀死引起疾病的细菌。吃吃停停更容易引起复发，并可能促进有害细菌中抗生素抗药性的传播。
抗生素的疗程取决于每个患者的感染类型。大多数抗生素应服用7至14天，但也有情况只需要5天，或者需要28天的。请具体咨询医生来决定最佳治疗时间和正确的抗生素类型。
虽然2017年有一个新的研究，认为坚持完整个疗程才更容易引起抗药性，但这只是一项研究结果，还远不能称为结论。每个人每次患病以后的情况都会不同，感觉好以后多久可以停药还需要进一步的研究。因此目前关于抗生素使用的指导方针还是没有变：确认是细菌感染以后服用抗生素，一旦服用就应该坚持完整个疗程。
后 记
制药业和各国政府都应该共同努力，研发新的对抗细菌感染的疗法。…
