天京解围后，1860年5月，洪秀全在天京主持召开了高级将领会议。洪秀全批准了洪仁玕提出的战略计划。为了执行先东进、后西上的方针，陈玉成、李秀成在人民支持下以破竹之势，迅速解放了江浙大部分地区，江南清军几乎全部瓦解，清将和春等在绝望中自杀。
安庆之战
安庆自1853年6月为太平军占领后，是仅次于天京（今南京）的政治、军事中心。1858年5月九江失陷后，又成为天京上游唯一的重要屏障，一旦有失，湘军便可直窥天京。1860年夏，正当太平军二破清军江南大营和东征苏州、常州之际，湘军统帅曾国藩和湖北巡抚胡林翼统率湘、鄂军水陆师5万余，自湖北大举入皖，连陷太湖、潜山、石牌（今怀宁），直逼安庆。道员曾国荃率湘军陆师万余人相继进扎安庆北面的集贤关，与提督杨载福部湘军水师4000余人担任围城任务；副都统多隆阿、按察
使李续宜率湘鄂军2万人驻扎桐城西南挂车河、青草塥，阻击太平军援军。 6月20日，杨载福水师攻陷安庆东路要地枞阳镇（今枞阳县），安庆被合围。是年秋，曾国荃督军在安庆城外掘长壕两道，前壕围城，后壕拒援。时安庆由受天安叶芸来、谢天义张朝爵率2万余人驻守。太平军二破清军江南大营后，天王洪秀全等决定俟东征苏、常胜利，即沿长江上取湖北，迫使湘军回撤以解安庆之．围。9月下旬，洪秀全从江、浙战场调集兵力，分五路由大江南北并进，其部署为：英王陈玉成率军从长江北岸西进，经皖北入鄂东；忠王李秀成率军从长江南岸西进，经皖南、江西入鄂东南；辅王杨辅清、定南主将黄文金率军沿长江南岸趋赣北；侍王李世贤率军经皖南入赣东；右军主将刘官芳率军攻祁门曾国藩大营。五路中，陈玉成、李秀成为主力，取钳形攻势，预定于次年春会师武汉，以调动围攻安庆之敌。其他三路主要是牵制皖南和江西湘军，并伺机歼敌。
11月下旬，陈玉成联合捻军龚得树等部共约10万余人，
沿江北进至桐城西南挂车河一带。时安庆外围湘鄂军不足4万人，陈玉成于12月上旬试图直接救援安庆，为多隆阿、李续宜所阻。1861年1月，陈玉成又分兵攻枞阳，欲打破敌合围，也未成功。3月初，陈玉成率部西进，入鄂东，3月22日在黄州会见英国参赞巴夏礼，轻信其不要进攻武汉的“劝告”，停止向武汉进军，转而进攻鄂北。4月下旬，陈玉成鉴于安庆被围日紧，又不见李秀成部如期入鄂，遂率主力离鄂回皖。李秀成对攻鄂不甚积极，所部经皖南入浙江，迟至1861年2月中旬才西进江西，6月上旬攻鄂东南，至中旬前锋迫近武汉。但得知陈玉成部已回师东援安庆，便停止进军，7月上旬率所部撤出湖北，折入赣西北。
1861年
3月18日克湖北黄州。
3月22日英国巴夏礼至黄州劝英王不攻武昌，遂放弃以“围魏救赵”之计攻武昌，解安庆之围的计划。
5月在干王洪仁矸，章王林绍璋，定南主将、堵王黄文金，前军主将吴定彩的配合下谋解安庆之围。陈玉成与湘军曾国荃，杨载福部激战于菱湖，未能取胜。遂命所部刘枪琳率四千精锐留守集贤关外赤冈岭，自己会同各部援救共三万余人，分兵三路进援安庆，未果，退回桐城。留守赤冈琳的四千精锐因孤立无援而全部牺牲。
8月会同杨辅清，林绍璋，吴如孝，黄文金连续向困安庆之军发起进攻，仍未奏效。
9月5日曾国荃率部攻陷安庆，守将叶芸来，吴定彩及守城士兵上万人全部牺牲。陈玉成退守庐州。
1861年4月下旬，陈玉成弃鄂回皖，经宿松、石牌，于4月27日进至集贤关，逼近围安庆城的湘军曾国荃部，旋又分军扎营于城东北的菱湖，与城内守军相呼应。与此同时，天京当局鉴于“合取湖北”以救安庆的计划未能实现，决定派干王洪仁玕、章王林绍璋率兵直接援安庆，定南主将黄文金在进军赣北失利后，也率部自芜湖西援。5月1日，万余人进至桐城新安渡、横山铺、练潭一带，连营30余里，谋与陈玉成部会师，共解安庆之围。两江总督、钦差大臣曾国藩闻太平军数路齐救安庆，急调湘军总兵鲍超部6000人自江西景德镇赴援。坐镇太湖指挥安庆战局的胡林翼也调总兵成大吉部5000人往援，并提出“南迟北速”，先打洪仁玕、林绍璋，后对
付陈玉成的作战方案。月初开始，太平军与湘军在安庆外围展开激战。2日，多隆阿督兵万人进攻洪仁歼、林绍璋等，太平军败退桐城。6日，黄文金合林绍璋等督军3万进攻新安渡、挂车河，亦为多隆阿所败，退守桐城孔城镇。此时，陈玉成得知援兵将至集贤关，便留靖东主将刘仓琳等率4000精兵守卫赤岗岭各营，自带五六千人于19日赴桐城，会晤洪仁玕等，再谋解围之策。
24日，万余人分三路进攻挂车河，又为多隆阿所败，伤亡较大，又退回桐城。驻守赤岗岭各垒的太平罕孤立无援，6月9日被鲍超部击败，刘跑琳及所部全部阵亡。7月8日，菱湖太平军营垒亦被曾国荃攻破，守军退入安庆城。此次救援又告失败，战局更加被动。安庆太平军被围年余，粮弹将绝，出城降敌者日众，形势极为危急。下旬，正在皖南的杨辅清应陈玉成之约，渡江西援安庆。8月6日抵太湖，7日东进至挂车河之南，与驻桐城的林绍璋、吴如孝、黄文金部合攻挂车河多隆阿部失利，退至桐城。21日至24日，英王陈玉成、辅王杨辅清率四五万人陆续进入集贤关内，扎营40余座，城内守军亦列阵于西门一带。25日至28日，太平军十余路猛攻湘军后壕，前仆后继，轮番冲锋十余次，均为湘军凶猛火力所阻，损失甚重。28日至9月2日，太平军又连连进袭，亦未得手。时城中粮尽弹绝，湘军乘势猛攻。5日凌晨，湘军于北城轰塌城墙，蜂拥登城，攻入城内，滥肆屠杀。叶芸来及平西主将吴定彩与万余守军全部殉难，安庆陷落。
宁死不降
安庆失陷后，陈玉成退守庐州，“请命自守”，并派扶王陈得才、遵王赖文光等远征豫陕，“广招兵马，早复皖省”。陈玉成打算分兵扫北，“由汴梁直取燕京，共归一统”。但这时
他的处境十分困难，外有敌军多隆阿部进逼，内有天王洪秀全的革职处分。
1862年5月，多隆阿围攻庐州，陈玉成决定弃城北走，同远征的西北军会合。正在此时，盘踞在寿州已暗投清军的苗沛霖诱劝陈玉成前往寿州，并许以帮助陈玉成攻取河南。陈玉成不听部下的再三劝阻，决意出走寿州，结果中计遭擒，被送往清帅胜保营中。陈玉成在敌人面前表现出坚贞不屈的英雄气概。据《被掳纪略》载：苗将英王陈玉成上来。英王上去，左右叫跪。陈玉成大骂道“尔胜小孩，在妖朝第一误国庸臣。本总裁在天朝是开国元勋，本总裁三洗湖北，九下江南，尔见仗即跑。在白云山踏尔二十五营，全军覆灭，尔带十余匹马抱头而窜，我叫饶你一条性命。我怎配跪你？好不自重的物件！”胜保想以荣华富贵来诱降，陈玉成喝道：“大丈夫死则死耳，何饶舌也！”1862年6月4日，陈玉成就义于河南延津，时年二十六岁。
1862年5月退出庐州，至寿州，准备暂依苗沛霖，为苗所出卖，擒送胜保军营。6月4日于押解进京途中被杀，年止26岁。
殉难处
延津县城内西南隅，西环城路东有一院落，即太平天国英王陈玉成纪念馆所在地，陈玉成殉难后遗骨就葬在这块土地上。
1862年4月22日，在延津西校场玉石关帝庙，陈玉成英勇就义，时年26岁。延津人民感其功德，偷偷掩埋其尸，并筑土修墓，数月焚香不止。
为弘扬烈士业绩，延津县人民政府于1958年4月5日在陈玉成就义处竖起墓碑以作纪念。现为省级文件保护单位。
1990年，陈玉成的曾孙陈久年和曾孙女陈清泉到延津县祭祖。在碑前他们敬了酒，献了花，叩了头，照了相以告慰英灵。原来陈玉成于1860年与妻子蒋桂娘结婚，婚后住在英王府，一年后生一男孩取名天宝。太平天国失败，蒋桂娘化装逃出天京回到家乡，天宝生子陈慎初。1990年，遣孙儿孙女前来祭祀陈玉成。…
