不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到陆逊，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方 。”
当蜀汉军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀汉军师疲惫。陆逊认为如今蜀军锐气正盛，难以向他们发起迅猛的进攻。如今应该褒奖和激励将士，观察形势变化。等待他们自己败坏再攻击。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨 。有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止 。
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊认为有诈 。刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出 。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀汉水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说，他纵观刘备前后带兵作战，总是胜少败多，如今刘备舍弃舟船专以步兵作战，正是攻击刘备的时候，希望至尊高枕无忧，不必挂念。
陆逊先攻蜀汉军一营，但交战不利。但陆逊掌握到打败刘备的办法，随即命令将士持草一束，先以火攻破一蜀汉营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营四十余寨，蜀汉军死伤惨重，蜀汉将领杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀汉军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀汉军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀汉军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权听后，大笑称赞，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵候。
当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山（秭归南岸山），而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘 。
刘备收集败将残兵，退回白帝城（今四川奉节东）后，大为惭恚，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”第二年（黄初三年），刘备听说魏伐吴，写信给陆逊说：“贼兵已经在江陵了，我也准备征东，将军还能行吗？陆逊说：“恐怕旧伤未愈没有时间兴兵吧。你应该跟我们的君主通好才对，如果不听我的劝告再率大军前来，这次我不会让一个人存活性命。 ”
君臣相得
刘备不久去世，后主刘禅即位，由诸葛亮辅政，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，又刻了自己的玉玺，放在陆逊的住所。孙权每次与刘禅、诸葛亮的书信，先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有不对的，就让陆逊修改后直接发出。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的 。
黄武五年(226)春，陆逊因驻守的地方缺粮，上表命令诸将广开农田。孙权回复说：“主意很好！即日起我父子亲自领受一份农田，用给我驾车的八条牛分拉四犁耕作，虽然比不上古圣贤所作，也可以与大家一样同等劳动。”
十月，陆逊上表劝孙权广施恩德、减轻刑罚，放宽田赋的征收，停止户税的收稽。孙权一一作答，表示二人情分特别不一般，喜乐与忧虑实同。于是孙权命令有关主管官员写好全部的法令条款，派郎中褚逢送给陆逊和诸葛瑾过目，让他们增削修改。
石亭御魏
黄武七年（228年）五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，即率步、骑兵十万人，去皖城（今安徽潜山）接应。曹叡（治晋阳，今太原西南）命大将军司马懿率军向江陵（今湖北江陵）；建威将军贾逵率军向东关（今安徽含山西南），与曹休相策应 。
八月，孙权进驻皖口（今安徽怀宁皖水入江处），拜陆逊为大都督、假黄钺。于是陆逊统领六师和禁卫军而摄行王事。孙权亲自执鞭为陆逊在前开路 ，令百官朝陆逊下跪。孙权又派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，各统兵三万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。
朱桓献计于孙权道：“曹休本因是皇亲国戚而被任用，并不是有勇有谋的名将。今如交战必败无疑，败后必逃，请求用我的部队断路，使得曹休自动投降，我们就可乘胜长驱直入，进而攻取寿春，割据准南，划分许昌、洛阳。孙权以此询问陆逊，陆逊认为不可，于是没有采取行动 。
双方最终战于石亭（今安徽潜山东北），陆逊自为中部，令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，直抵夹石（今安徽桐城北），斩擒魏军一万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还，但不久便因气愤发病而死。
辅佐东宫
黄龙元年（229年），孙权赞赏陆逊的功绩，在大将军之上又设置上大将军，地位高于三公。陆逊被拜为上大将军、右都护。同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，征召陆逊作为监护人到武昌辅佐太子，统领留守武昌的宫府事宜。并掌管荆州及扬州豫章等三郡事务，主持吴军国大事。
孙权令陆逊教导诸位皇子公子。当时建昌侯孙虑喜好斗鸭。陆逊严厉地说：“君侯应当勤读经典，增加自己的新知，玩弄这些东西有什么用？”孙虑当即就拆毁了斗鸭栏。
射声校尉孙松在诸位公子中最亲近孙权，他不整军纪，陆逊当着他的面将他的手下罚以剃光头发，又斥责他。孙松脸色看起来不服气，陆逊看到他脸色稍缓和,问："你不因我粗鄙,多次来访,以明过失,我便顺从你的来意进尽忠言，为什么你却脸变色？"孙松笑答：“我只是也为自己的过失而生气,哪里敢有抱怨?"。
南阳人谢景是太子的宾客，称赞刘廙先刑后礼的理论，陆逊呵斥谢景说：“礼治优于刑治，久为历史所证明，刘讷以琐屑的狡辩来歪曲先圣的教诲，完全是错误的。您如今在东宫侍奉，应当遵奉仁义以显扬善言，像刘廙之谈不必讲了 。”
陆逊为人正直严厉，后来孙登到赖乡面见孙权时，也曾述说陆逊的忠诚勤劳，武昌那里无什么顾虑。
正谏不讳
陆逊虽任职在外，但心中却牵挂着朝廷大事，他上疏陈述时事认为法令条例过于严厉，应首先考虑人的优良才能，请求提拔重用施展他们为国效力的才干。这是抚招远方人才归附的大计 。
黄龙二年（230年）春天，孙权欲派军队取夷州（今台湾）、朱崖（今广东徐闻及海南岛），曾征求陆逊的意见。陆逊认为不必，上书认为这样的事情没有益处。孙权依然去征讨夷州，只得到数千人，得不偿失，大为后悔 。…
