最后一次的川中岛会战，是在武田信玄进行西上作战前夕的元龟三年（1572）四月。谦信率领八千大军出兵信浓，在长沼城进行纵火后，布阵在川中岛。驻守信浓的武田胜赖部仅有八百余人，闻讯前来迎战。谦信被晚生后辈胜赖的胆识所慑服，心生畏惧，竟不敢与其交战，于是引兵退去。因为匆忙撤退，其殿后部队遭到胜赖部队的追击，死了不少人。元龟三月四月的川中岛之战，是为谦信生平最后一次出阵信浓，以其撤军而宣告终结。
西征
信玄死后，谦信与信长虽然还保持着表面上的友好，但决裂已只是时间问题。信长消灭室町幕府之举使谦信认定信长是天下动乱的祸首，而被驱逐的将军足利义昭也请求谦信进京再兴足利家。从越后进京的道路是顺着北陆道，经越中、能登、加贺、越前至近畿。为此，谦信的军锋首先指向了越中和能登。越中、能登原本都是守护畠山氏的领国，但能登（畠山氏所在）的实权早已旁落入重臣游佐氏、温井氏、长氏、三宅氏等手中，形成所谓重臣合议体制。重臣之间明争暗斗，可是把畠山氏傀儡化却是一致的。永禄九年（1566年），欲夺回权力的畠山义续、畠山义纲父子被群臣逐出了能登；继承守护职的畠山义庆（义纲长子）还只是个娃娃，天正二年（1574年）也不明不白地死于变乱；其弟义隆上台后两年就病死（多半是被谋害）；群臣中势力最大的长纲连索性扶立了一个年仅两岁的幼儿为主。能登实际上处于极度混乱的无主状态。至于越中，更早已是豪族与一向宗势力林立，其中不少以武田信玄为后盾。信玄进京的同时，谦信也曾出兵夺取了越中的大部分地区。
天正四年（1576年），谦信平定了越中最后的几个据
点，在要求让畠山家送入上杉家的人质畠山义春回国继位失败后，谦信发兵两万人攻打能登。但是谦信在进兵途中，在加贺河北郡中条村·太田村遭到洲崎兵库、龟田隼人、铃木右京、铃木出羽、林新六郎等土寇袭击，不敌而败北，战死一千余人，是为谦信一生当中最惨烈之败战。谦信休养整顿后，重新集结兵力，再度攻向能登，接连攻下熊木城、穴水城、甲山城和正院川尻城、富来城，进而包围七尾城，但因为北条氏政出兵上野而被迫撤军，直到来年才再度出兵包围。七尾城中群臣之首的长纲连与织田素有亲交，一面闭城坚守，一面遣其弟长连龙向信长求援。九月，正在围攻七尾城的谦信接到了探报，以柴田胜家为主帅的四万织田大军正计划从加贺出阵前来支援能登畠山家。而当时七尾城内已发生了传染病，许多士兵因而病死。十五日，倒向上杉方的游佐续光、温井景隆等发动叛乱，诛杀了长续连、长纲连父子及其一族，七尾城在困守四十余日后陷落。根据第一手史料《长家家谱》等书的记载，织田军在布阵加贺水岛时得知七尾城陷落，且长续连父子兵败身亡后，认为继续救援七尾城已经毫无意义，于是撤军而还，没有和上杉军发生交战。而得知织田军撤退的上杉军则嘲笑织田军的懦弱，在斩杀了织田军留守的数十名闲杂人员后，进军到越前丸冈，到民家放火后撤退回越后（江户时代的野史中记载该战为手取川之战，称谦信在加贺手取川大败织田信长本人，斩首一千余级。但其实这是江户时代中晚期以后才出现的稗官野史，并非是正史。存在于事实上的是这场小规模的水岛之战）。
弦裂曲终
翌年正月，谦信下达了关东征讨的总动员令，在后世的军记物常说上杉谦信是待越后积雪溶化后进京与信长决战，但根据历代古案中上杉谦信和结城家的文书记载，上杉军的动员应是进入关东无误。然而，谦信的生命也正随着越后的积雪一起渐渐消逝。即将出阵前的三月九日，谦信突然昏倒于厕所，并失去知觉。谦信是战国有名的酒豪，甚至骑在马上也不忘饮酒（由此需要出现了专用的“马上杯”），因饮酒过量而造成脑溢血。四天后的三月十三日（公历4月29日），一代名将与世长辞，行年仅49岁(亦有传言是被织田信长派人刺杀而死）。相传留有辞世歌“四十九年一睡梦，一期荣华一杯酒；生不知死亦不知，岁月只是如梦中”（另有：极乐地狱之端必有光明，云雾皆散心中唯有明月，四十九年繁华一梦，荣花一期酒一盅，一说），法号为“不识院殿真光谦信”，世称“武尊公”、“霜台公”。谦信死后，上杉家内部发生御馆之乱后由上杉景胜胜出继承上杉家。
人物评价及塑造
通说评价
由于卓越的军事才能而被后世称为“军神”或“越后之龙”。主要体现在出兵迅速及退兵的时机把握恰当使得生涯大多数战争多以胜利告终。而在天正4年甲斐的僧侣教贺给长福寺的空陀的信中提到，就算是宿敌的武田信玄也常常评价谦信为“日本无双的名将”。其天才的统率能力可见一斑。
另一宿敌北条 氏康死前对其子氏政言：“晴信、信长之辈，都是说一套，做一套，不足以托赖。然而辉虎殿下不同，受人之请，必忠人之事。我死后，诸国中你可以依靠的，舍此无人。”
同时代的关东武将太田资正也对上杉谦信有如下评语：“谦信公之人品，八分乃贤者，二分为恶人。恣肆怒气，行事怪异，是其'恶'；除此而外，勇猛而无欲，清静而无邪，廉直而无私，明敏好察，慈惠待下，喜闻人谏等，是为其善。虽有微瑕，不足掩其辉，实乃绝世罕有之良将。”后世也有人认为这句话是江户时期越后军学者创造出来的虚构溢美之辞，不过没有什么依据。但是同理，上杉谦信奸雄论也有人认为是大正年间一些学者创作，且言论中没有考证与引用，同样没有什么证据
奸雄形象的塑造
记载上杉谦信屠城，烧讨等事迹的书本，无外乎出自《大日本通史》《国史略》这些大正年间的书籍。其中
《国史略》的作者岩垣松苗在评价武田信玄及上杉谦信二人时为了抹黑几乎是无所不用其极，而对于这些行为更是美名其曰“考证”甚至加之以古汉语书写以此提高自己的“考证度”。誓如在评价武田信玄时【且以其智力过绝,长于军事也.咆啸猖獗,所向无前,雄飞于山东数十年,自以为得计.海内引领,思欲效之.乱庸有极乎.后世谈兵者,祖述其法,肖像尸祝.究其钦仰,恶亦何心与.善战者服上刑,古之制也.矧於凶逆之徒乎.信玄免天诛,得没于地,一人之幸,而天下之不幸也】。能征善战就要被一个写史书的人口诛笔伐，试问岩垣松苗文人底线又在何处？
而岩垣松苗在评价其宿敌上杉谦信之时更是用【然观其平生所为,则祝发披缁,不畜妻妾,不茹荤腥,俨然持律僧也.而至行军略地,则杀人盈野,血流为河,未尝有勤王济世之志矣.加之弃祖先之胤,养螟蛉之子,其尸未寒,生祸阋墙,与国破嗣绝者,仅一间也已.智计虽多乎,胆勇虽壮乎,徒足以行强暴於一世已.自有道君子观之,不亦儿戏耶】但如果因此觉着岩垣松苗是一个嫉恶如仇之人时那就大错特错。因为当其说到织田信长火烧比叡山，长岛屠杀等等之时却以“虽然残暴，但对社会秩序大有帮助”来评价。岩垣松苗自带有色眼镜来解读战国群雄，在提及黑历史时甚至连上杉谦信屠了哪座城，烧了哪里的村庄都说不出来，可信度能有几何？
而在《大日本通史》这些引用的二次记载中，更是被人拿出只言片语解读出来上杉谦信所到之处劫掠一空，寸草不生这种言论，完完全全把上杉谦信写成了一个还未开化的野蛮人。但这些引用的二次史料之中，连地名，参与人员都是一笔带过，而北越军谈整体是以赞扬上杉谦信为主，引用言论更是与书中所写背道而驰。说到底一群拥立侵华战犯的文人所写之书，与“歪把子机枪”同一时代的产物，与江户时期的记载又有什么可比性？
贩卖人口
而关于越后府中港（直江津）有没有设立奴隶市场，首先要搞清楚几个问题：上杉谦信的财政收入是什么，销售通路是什么，人口贩卖占其中的比重多大？他的主要财政收入主要来源于佐渡岛佐和田町的鹤子银山，真野町的三川砂金山，越后南鱼沼郡的上田银山，除去越后、佐渡的金山、银山外，其次的就是越后的特产青苎，走海路，卖到京都赚钱。…
