宁王犹疑不定，等了十多天，探知朝廷根本没有派那么多的兵来，才沿江东下，攻下九江、南康（今江西星子）两城，逼近安庆。而在朱宸濠率兵六万自九江沿江而下、窥伺南京的时候，王守仁已经率领仓促组建的八万平叛军，直捣宁王的老巢——南昌，迫使朱宸濠回援。当时有人建议王守仁往救安庆，他不肯，分析说：如果救安庆，与宁王主力相持江上，而南康和九江的敌人就会乘虚攻我后背，我们腹背受敌；而我们直捣南昌，南昌守备空虚，我们的军队锐气正足，必可一举而下；宁王必定回救，到时我们迎头痛击，肯定会取胜。后来的事实果如王守仁所料。
此时守仁大军已集结完毕。宸濠精锐都前往安庆，留守南昌的兵力空虚，守仁率兵攻打南昌，宸濠回兵救南昌。最终双方在鄱阳湖决战，经过三天的激战，宁王战败被俘，宁王叛乱历时35天后宣告结束。
然而，平叛大功却没有得到武宗的认同。武宗身边的佞幸之臣，平时与宁王交往密切，心态极端复杂。一些佞幸之臣希望王守仁将朱宸濠释放，然后再让已经南巡的武宗亲自“擒获”朱宸濠，以满足武宗的虚荣心。面对这样复杂的情势，王守仁急流勇退。他将朱宸濠交付当时尚属正直的太监张永，然后称病，以避免卷入更多的政治事端中。所以，终武宗一朝，王守仁平叛之功没有得到朝廷的封赏。直到世宗即位以后，王守仁才加官晋爵。
立院讲学
正德十六年（1521年），明世宗即位，由藩王入继大统的世宗，在对王守仁有过短暂的赏识之后，便对这位非常能干的臣子采取了冷漠的态度。在世宗即位之际，王守仁因父老请归，世宗说王守仁有擒贼平乱之大功，正要论功行赏，不许他辞官。同年七、八月，先升其为南京兵部尚书，不许他推辞，稍后又特许他顺路回去探视父亲。不久，加封王守仁为新建伯，世袭。
嘉靖元年（1522年），父亲王华去世，王守仁回乡守制。
王守仁于54岁时，辞官回乡讲学，在绍兴、余姚一带创建书院，宣讲“王学”，并在天泉桥留心学四句教法：无善无恶心之体，有善有恶意之动。知善知恶是良知，为善去恶是格物。
总督两广
嘉靖六年（1527年），思恩、田州的民族首领卢苏、王受造反。总督姚镆不能平定，于是下诏让守仁以原先的官职兼左都御史，总督两广兼巡抚。黄绾借此机会上书争辩守仁的功绩，请赐给他铁券和岁禄，并叙录平定宁王叛乱功臣，世宗都答应。十二月，守仁军至思恩，卢苏、王受早就听闻了守仁平定盗贼和叛乱，十分害怕，投降了守仁。
嘉靖七年（1528年）二月，王守仁率湖广兵抵达南宁，而卢苏、王受刚归降，愿意立功自赎。王守仁于是派遣大臣商议，并命湖广佥事汪溱、广西副使翁素、佥事吴天挺及参将张经、都指挥谢佩监湖广土兵，袭剿断藤峡叛军。此后仍然总督分永顺兵进剿牛肠等寨，保靖兵进剿六寺等寨，约好以四月初二各至抵达地点。
当时，叛军听闻明军檄湖广土兵抵达，均逃匿深险之中；又听闻卢苏、王受归降，王守仁进驻南宁，故以为王守仁以散遣诸兵布阵，于是防备弛缓。至此，湖广兵皆偃旗卧鼓驰马抵达，与明军一同突进，四面夹击。叛军大败，于是退守保仙女大山，据险结寨。官军攀木缘崖仰攻，并随后连连攻破油榨、石壁、大陂等地，直击断藤峡。随后王守仁密檄诸将移兵剿仙台等贼，分永顺兵、保靖兵各自进剿，约定在五月十三日抵达巢穴。叛军退守永安力山，仍然被王守仁围困的大军打败，溃军为副将沈希仪斩杀。至此，断藤峡叛军几乎全尽。
病逝归途
平乱后，王阳明因肺病加重，向朝廷上疏乞求告老还乡，推荐勋阳巡抚林富代替自己，不等朝廷的批复就回去了。嘉靖七年十一月二十九日卯时（1529年1月9日8时）病逝于江西南安府大庚县青龙港（今江西省大余县境内）舟中。临终之际，弟子问他有何遗言，他说：“此心光明，亦复何言！”丧过江西境内，军民都穿着麻衣哭送守仁。先前因平定宁王叛乱封特进光禄大夫、柱国、新建伯。隆庆时追赠新建侯，谥文成。万历十二年从祀于孔庙。
历史评价
朱载垕：两肩正气，一代伟人，具拨乱反正之才，展救世安民之略，功高不赏，朕甚悯焉！因念勋贤，重申盟誓。
徐渭：王羲之‘以书掩其人’，王守仁则‘以人掩其书’ 。
朱彝尊：诗笔清婉，书法尤通神，足为临池之模范。
王世贞：①伯安之为诗，少年有意求工，而为才所使，不能深造而衷于法；晚年尽举而归之道，而尚为少年意象所牵，率不能深融而出于自然。其自负若两得。 ②文章之最达者，则无过宋文宪濂、杨文贞士奇、李文正东阳、王文成守仁。 ③理学之逃，阳明造基。 ④王伯安如食哀家梨，吻咽快爽不可言；又如飞瀑布岩，一泻千尺，无渊渟沉冥之致。
李贽：阳明先生在江西与孙、许同时，则为江西三忠臣。先生又与胡端敏、孙忠烈同举乡荐，曾闻夜半时有巨人文场东西立，大言曰：“三人好作事！”已忽不见，则在浙江又为三大人矣。且夫古之立大功者亦诚多有，但未有旬日之间不待请兵请粮而即擒反者，此唯先生能之。然古今亦未有失一朝廷即时有一朝廷，若不见有朝廷为胡虏所留者。举朝晏然，三边晏然，大同城不得入，居庸城不得入，即至通州城下亦如无有，此则于少保之勋千载所不可诬也。若英宗北狩，杨善徒手片言单词，欢喜也先，遂令也先即时遣人随善护送上皇来归。以余观之，古唯厮养卒，今仅有杨善耳。吁！以善视养卒，则养卒又不足言矣。此皆今古大功，未易指屈，则先生与于与杨又为千古三大功臣焉者也。呜呼！天生先生岂易也耶！在江西为三大忠，在浙江为三大人，在今古为三大功，而况理学又足继孔圣之统者哉？
张岱：阳明先生创良知之说，为暗室一炬。
沈德符：惟王文成以理学建安壤，遂开国封，固书生之希固书生之希构矣...乃知王文成真天植异禀，其用兵几同韩、白（韩信、白起），而见罗亦以良知余唾，妄希茅土，且兼十哲三良而有之，亦不知量矣。
黄宗羲：王阳明可谓‘震霆启寐，烈耀破迷’，自孔孟以来，未有若此深切著明者也。
黄景昉：王新建（守仁）能用度外人，收罗甚富，如致仕县丞、捕盗老人、报效生员、儒士、义官、义民、杀手、打手等，皆在笼络奔走中，即土目亦为心死。大都眼高襟豁，从学问澄彻来。
魏禧：阳明先生以道德之事功，为三百年一人。
王士祯：王文成公为明第一流人物，立德、立功、立言，皆居绝顶。
纪昀：守仁勋业气节，卓然见诸施行，而为文博大昌达，诗亦秀逸有致，不独事功可称，其文章自足传世也。
张廷玉：王守仁始以直节著。比任疆事，提弱卒，从诸书生扫积年逋寇，平定孽籓。终明之世，文臣用兵制胜，未有如守仁者也。当危疑之际，神明愈定，智虑无遗，虽由天资高，其亦有得于中者欤。矜其创获，标异儒先，卒为学者讥。
邓之成：阳明以事功显，故其学最为扎实有用。
严复：①夫阳明之学，主致良知。而以知行合一、必有事焉，为其功夫之节目。②独阳明之学，简径捷易，高明往往喜之。
梁启超：①他在近代学术界中，极具伟大，军事上、政治上，多有很大的勋业。②阳明是一位豪杰之士，他的学术像打药针一般令人兴奋，所以能做五百年道学结束，吐很大光芒。
章太炎：①文成以内过非人所证，故付之于良知，以发于事业者或为时位阻，故言‘行之明觉精察处即知，知之真切笃实处即行’，于是有知行合一之说。②文成之术，非贵其能从政也，贵乎敢直其身，敢行其意也。
孙中山：日本的旧文明皆由中国传入，五十年前维新诸豪杰，沉醉于中国哲学大家王阳明的‘知行合一’说。
蔡元培：明之中叶王阳明出，中兴陆学，而思想界之气象又一新焉。
三岛毅：忆昔阳明讲学堂，震天动地活机藏。龙岗山上一轮月，仰见良知千古光。
东乡平八郎：一生低首拜阳明。
高濑武次郎：我邦阳明学之特色，在其有活动的事业家，乃至维新诸豪杰震天动地之伟业，殆无一不由于王学所赐予。…
