正因隆武帝和鲁王两个人都为疏宗 ，所以，鲁王一方得知隆武帝称帝消息后，并未立即退位归藩。双方各自手下的大臣为争拥立之功，自然都紧上疏要求不要退位，硬顶各自的“招牌”。
隆武帝起先很有诚意，他派人来信携赏银要鲁王承认自己天下一统，并笼络浙东的明臣明将，答应个个要加官晋爵。一般人可以接受隆武帝，鲁王手下的张国维、王之仁等人不答应，因为如果这样，他们就没有“拥立”大功。鲁王本人在给隆武帝的回信中，也称隆武帝为“皇叔父”而不称“陛下”，表明他不承认隆武政权。朱聿键怒，令杀鲁王信使。
当时的鲁王君臣，很想快速攻下南京这个象征性极强的城市。如果南京在手，“监国”成为“皇帝”，自然名正言顺，这样鲁王比起远在福建的隆武政权，要“合理”“合法”得多。鲁王军力不行，进攻杭州大败而归，1646年夏天，清朝的征南大将军博洛率数万大军从杭州对鲁王军队发起进攻。不巧的是，一向水深浪急的钱塘江突遇数十年不遇的大旱，江流干涸，顿失屏障，清朝马队从江中旱地以及水浅处尽数渡过，明军不敌，绍兴失陷。鲁王逃往海上避难。
出师北伐
隆武政权一直处于三面受困的境地，一受制于郑氏家族，二要防鲁王军队，三则有李成栋率领的清军节节逼近。清军中的汉将进展迅速。顺治三年春天，金声桓部队已经占领了吉安，很快推进到赣南。到了九月间，清军汉将高进库（高杰原部下）等人攻克重镇赣州。如此一来，这个联结湖南、福建、广东等地的咽喉要地，落入清朝手中。
赣州失陷，全因湖广总督何腾蛟等人私心所致。正是因为他安置处理先前的农民军不当，造成众心离散，协调不一，最终江西、湖南等地被清军各个击破。
无奈之下，隆武帝声言要亲自北伐，以挽颓势。总领大军的郑芝龙只想割据福建，独享一方，理也不理。而明朝老臣黄道周眼见郑氏家族按兵不动，军队诸部怯懦观望，已过花甲之年的黄道周对隆武帝表示：“与其坐而待亡，不如君臣共出一拼。我为大臣，当先于皇帝而行，以为人臣表率。”要先于皇帝北上抗清。
1646年（隆武二年），清朝贝勒博洛率军攻福建，黄道周凭一腔忠义，自己出钱，加上朋友资助，仅带万余两白银，携数名弟子慷慨出征。福建各地义民闻之而附，近万人加入他的指挥之下。隆武帝非常感动，流涕送行。由于人、财、物皆在郑芝龙家族掌握之中，隆武帝只能给这位老忠臣一百道空白委任状，没能拔给他一两军饷和一个士兵。
黄道周组织“扁担军”迎战清军，这支拼凑起来的军队，全无作战经验。黄道周救国心切，他出闽入赣，进至江西广信（今上饶）。清军已经抢先一步，占领了黄道周原拟为收得基地大本营的徽州。情急之下，黄道周紧急上疏隆武帝，请求增兵益饷。郑芝龙等人丝毫不为所动，隆武帝只能着急，没有任何办法，只能坐视黄道周身陷窘境。黄道周如此临危不惧冒死出征，郑氏家族仍旧在朝中散播闲话，说黄道周交通外臣，欲谋不轨。
忧急之间，身在清军占领县城的婺源的明朝县令，是黄道周学生，他给老师发来“密信”，表示说可以充当内应，要老师一定率军前来攻取婺源。其实，这个人已经为清廷卖命。黄道周不知是计，贸然发三路兵前往。结果，半路皆被预先设伏的清军各个击破。黄道周手下仅剩三百人，战马十匹，仍旧义无反顾，直前冲杀。一战全部覆没，黄道周被擒，押入婺源县城大牢看管。
关押二个多月后，清廷下令杀害黄道周。将其押行至南京东华门时，黄道周坐地不起，高声说：“这里与太祖皇帝陵寝甚近，可于此处杀我！”扭头之际，看见市坊中有福建门牌，黄道周更坚定了要受刑当地的决心：“福建，皇帝正在那里，临行拜君，臣子之礼。”言毕，他南向再拜，慷慨就义。与其同死者，还有职方主事赵士超等数位弟子门人。
隆武帝再也不顾郑氏阻拦，携数千明兵“御驾亲征”从福州抵达延平，准备冒险去湖南。郑影等人忽然弃新城（今江西黎川）而逃，门户大开。郑芝龙早已暗中与清兵约降，福建各关隘均无人把守。 不久郑芝龙降清，郑成功与其父决裂，率部南下。李成栋的清军在浙江等地一路大胜，先后攻下绍兴、东阳、金华、平州，很快攻陷郑鸿逵所守的仙霞关，直入福建，攻陷建宁，直扑延平。杨凤苞称“福京之亡，亡于郑芝龙之通款”。
绝食身亡
参见：清灭南明隆武政权之战、博洛平福建之战
1646年（隆武二年）8月21日，隆武帝逃出延平，又想取道汀州去江西。如此危难紧急关头，酷嗜读书的隆武帝仍然“载书十车以行”，边逃边读，边读边逃。小路狭隘，书又沉，更拖慢了诸人的逃跑速度。
到汀州城外时被清军追上，他带着曾皇后和随驾的周之藩等躲入关帝庙。清兵在门前厉声呼喝：“谁是隆武？”周之藩舍身想掩护隆武帝脱险挺身呼曰：“吾乃大明皇帝也”，清军群射之。周之藩拔箭，手杀数十人，最后脑后中箭，坠马被杀。将军熊纬督二十余人格斗，最后喉咙中箭而死。清兵也怀疑他不是隆武帝，进庙搜查，只见后门洞开，庙内空无一人，知隆武帝和曾皇后已从后门逃入汀州城内。
到汀州时，隆武帝的随从仅仅五百人而已。隆武帝在汀州刚歇过一口气，转天凌晨，清军前锋统领努山命令几百个兵士穿上明军服装，打着明军旗号，直奔城门。汀州守军以为是败退下来的明军，让清军进程，清军一拥而入，俘获了隆武帝和曾皇后，并将他俩分别押入轿子送往福州。到闽江支流九溪边停下休息时，曾皇后猛然窜出轿子，哭喊一声，陛下宜殉国，妾先去了。纵身跳崖身死。朱聿键也几次想自尽，都因清兵的严密监守而未成，于是绝食而死在福州囚处。
不过另有一说是隆武帝是被清军乱箭射死在汀州城衙的大堂上，同时遇难的，还有其皇后曾氏、沈嫔、陈嫔和不满月的皇子。隆武帝终年四十五，百姓敛葬于罗汉岭。壬戌，天兴府陷落，阳曲王朱敏渡、松滋王朱演汉、翼城王朱弘橺、奉新王朱常涟遇害。十月辛卯漳州陷落。其弟唐王朱聿鐭于十一月在广州继位，改元绍武，是为明文宗。永历帝即位后，不知隆武帝下落，初上尊号思文皇帝。当时有说法称隆武帝潜至安溪妙峰山为僧，或称在汀州单骑逃跑，藏于乡民蒋氏家中，清兵去后前往大帽山。1651年（永历五年）曾遣侍郎王命璇巡访隆武帝下落，1657年（永历十一年），确信隆武帝已死，上庙号绍宗，改谥号为配天至道弘毅肃穆思文烈武敏仁广孝襄皇帝。
为政举措
政治
隆武帝针对万历以来党争给国事带来的危害，提出了消除党争，“用舍公明”的方针。就任监国时，他亲自撰写了“缙绅”、“戎政”、“儒林”三篇《便览》。号召朝中官员摒弃门户之争，共同为复明大业出力。
隆武二年（1646）正月，又在诏书中说对于以前参与党争的官员概不追究。
隆武帝在南明诸帝中是比较关心百姓的。为了减轻民间疾苦，他施政的一个重点是整顿吏治，严惩贪污。规定“小贪必杖，大贪必杀”。监察御史吴春枝纠劾邵武通判陈主谟、古田知县吴士燿、汀州知府王国冕贪污虐民。他当即下旨：“各官赃私可恨，皆纱帽下虎狼也。若不严惩，民生何赖？都着革了职，该抚速解来京，究问追赃充饷。”当他听说被清朝逼勒剃头的军民往往遭到南明官军诛杀时，特别下诏“有发为顺民，无发为难民”，严禁不分青红皂白地滥施屠戮。
朱聿键以明朝疏藩即位称帝，尽管他颇想有一番作为，重建明朝江山，可他曾经是高墙中的罪宗，既缺乏自己的班底，又没有足够的名分，这一先天弱点使他不能不依赖倡先拥立的福建实权人物郑芝龙、郑鸿逵兄弟。即位后就以拥戴功加封郑芝龙为平虏侯，郑鸿逵为定虏侯、郑芝豹为澄济伯、郑彩为永胜伯。为了收揽人心，任命黄道周、蒋德璟、苏观生、何吾驺、黄鸣俊、陈子壮、林欲楫、曾樱、朱继祚、傅冠等二十余人为大学士，入阁人数之多，在明代历史上从未有过。任命张肯堂为吏部尚书，何楷为户部尚书，吴春枝为兵部尚书，周应期为刑部尚书，郑瑄为工部尚书，曹学佺为太常寺卿。 …
