当时，弘光朝首辅马士英在浙东成了过街老鼠，要求入仙霞关朝见。朱聿键内心里是欢迎他的，郑芝龙同马士英关系较好，也主张收用马士英。可是，朝廷上许多文臣都表示强烈反对，礼部尚书黄锦、太常寺卿曹学佺等上疏力争。朱聿键只好下诏定士英为“罪辅”、“逆辅”，让他在江浙“图功自赎”。对于弘光时依附马士英的杨文骢父子，朱聿键优加委任（主要原因是在唐、鲁争立中杨氏父子站在隆武朝廷一边）。隆武二年正月，在给杨文骢之子左都督杨鼎卿的诏书中特别转达了他对马士英的关切：“阁部臣马士英，朕必不负其捧主之心，在辅臣亦当痛悔其误陷圣安（弘光帝）之戾。诸臣万疏千章，岂夺朕心公论？”隆武帝在用人取舍上力戒门户之见，不咎既往，只要参与抗清就量才录用。
军事
奉行“联虏平寇”方针的弘光朝在南下清军铁骑的冲击下土崩瓦解，拥明势力认识到主要威胁是满洲贵族建立的清朝。隆武帝总结弘光覆亡、潞王降清的教训，将“平寇”（即镇压农民起义）为主改为“御虏”（即抗清）为主。不失时机地树立起抗清大旗，符合汉族百姓反对满洲贵族强制推行的剃发改制等民族压迫政策的愿望。他即位十天后，就诛杀清朝派来招降的使者马得厂，表示于清朝不共戴天，还要御驾亲征。
朱聿键在基本政策上采取的联合农民军共同抗清，为以后大西军同永历的合作打下了基础，后来的历史证明，如果没有大顺、大西农民军的联明抗清，南明政权绝对延续不了近二十年之久。
隆武帝屡次下令出兵恢复，郑氏兄弟都以各种理由推脱。隆武帝处于福建郑氏控制区内，调不动一兵一卒。在这样的形势下，不甘心蹉跎度日的隆武帝终于决心御驾亲征，摆脱郑氏兄弟的操纵。他针对当时局势，提出了大战略，战略核心为自己御驾亲征，进入明清双方激烈争夺的江西地区，西连湖南何腾蛟，东控福建郑芝龙，背靠广东，控制全局。如在江西得手，则利用浙东鲁王兵力牵制清军后方，以何腾蛟部出湖北，东下长江。席卷江南。为了将这一战略付诸实施，隆武帝于十二月十六日离开福州，二十六日到达建宁，开始做西进赣州的准备。
隆武帝任用金声、杨廷麟、何腾蛟等抗战派，收纳李自成农民军余部，屡次打算出兵北伐，曾收复了安微旌德、宁国等失地。但他主要依靠郑芝龙、郑成功父子的兵力，而郑芝龙又怀有二心，为保存实力而拒绝发兵和供应粮饷，北伐终无所成。此时，在浙东的鲁王朱以海政权又为争夺所谓正统地位而派兵攻打隆武帝，使隆武帝四面树敌，忙于应付。
经济
隆武帝在隆武元年(公元1645年)踞福建福州时铸造隆武通宝钱俗称隆武钱
，隆武钱是明末南明钱，钱币背“南”小平大样铜钱：背有星纹或无纹，或带有背文“户”、“工”、“南”、“留”等字，以背“南”、背“留”最为稀少，此钱是小平大样钱，初铸版，极罕见。
文化
隆武帝也注重科举的重要性，主张惟贤是求。 1645年八月二十七日，隆武帝亲出考选推官策题。
外交
隆武帝在位时，还和藩属国琉球国第二尚氏王朝国王尚贤有过来过。隆武帝即位时，尚贤还派遣自己的儿子和大臣来祝贺，拥立隆武帝，反清复明。
