科普中国-科普融合创作与传播 2019-05-20
出品：科普中国
制作：夏至（关西科健产业研究院）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
本周又有一株大肠杆菌登上了科学界的巅峰《自然》杂志，号称人类历史上第一个全基因组被改写的人工合成微生物。虽然“基因组改写”和“人工合成”这样的名词在人造生命研究领域已经不算是新鲜说法了，这株人造大肠杆菌还是登上了各国科技媒体的头条。它到底有什么特殊之处，能够称得上历史第一呢？
通俗地说，研究者们对大肠杆菌的整套DNA中的一些编码进行了同义替换，然后从头合成了这套“全新”的基因组，造出了这株叫做Syn61的人造大肠杆菌。由此可见，全基因组改写确实没错，但并非是完全改写，相当于一部书稿中对某几个词汇进行了同义替换。即便是这样，这一成就也堪称是人造生命研究史上的里程碑事件。那么，人造生命研究领域近年来发生了哪些大事件？它们与这次的成果相比有哪些异同之处？进行人造生命研究到底有什么现实意义呢？
人造生命近年来的重大进展
人类历史上首个合成生命的名号属于2010年诞生的一个衣原体。当时的科研团队参照自然存在的衣原体，人工合成了未经改动的大小约有1Mb的衣原体基因组，造出了第一个人工合成的微生物。
2018年中国制造的单染色体酵母，则是将酵母的多条染色体首尾相接，没有对基因组进行大范围的改写，DNA也不是人工合成（酵母属于真核生物，基因组有12Mb之大，远远超过衣原体），但毕竟是创造了自然界中不存在的物种，也算得上是第一个人造真核生物。
今年2月，日美科学家在《科学》杂志上发表论文，介绍了它们最新合成的8碱基DNA。我们在高中已经学过DNA是由ATGC四个碱基排列构成的，而8碱基DNA则是在通常四个碱基基础上，又添加了SBPZ四个新碱基，合成了一段含有8种碱基的DNA。8碱基DNA可以说是目前人造生命研究领域中最为“人造”的一项重大成果，因为SBPZ四个新碱基在自然界中根本不存在。可惜的是，这项成就在推广方面没有达到本身应有的高度，知名度不及其它几项研究。
与这些历史上的“第一”做个对比，就知道Syn61为何称得上是第一个全基因组被改写的人工合成微生物了（具有8碱基DNA的微生物目前还未被制造出来）。Syn61是在一株经过冗余基因删除的大肠杆菌MDS42的基础上进行改写的。此前，其他科学团队只做到了在大肠杆菌的全基因组中替换一个终止信号（且其DNA并非全人工合成），或者在一段基因中进行部分替换。
对遗传语言的同义替换是如何做到的？
要搞清楚这个问题，先来复习一下生物的遗传密码DNA。
高中生物课告诉我们，地球上的一切生物，包括我们自身、我们的宠物、我们的食物和我们身上和体内的细菌等等，遗传信息均由细胞核内染色体上称为DNA（脱氧核糖核酸）的大分子所保存（部分病毒为RNA，即核糖核酸）。而DNA是用一套遗传语言编码而成的，且这套语言中只含有ATGC四个字母，A与T、G与C两两配对（在RNA中是AUGC，U代替DNA中的T，与A配对）。这四个字母代表的四种碱基排列构成了我们的DNA，一段段记录了遗传信息的DNA就是基因。
DNA和RNA的结构对比，作者见图
在读取基因记录的信息时，相邻的三个碱基为一组，4种碱基可能出现的排列组合就有64种，这样的排列组合就是密码子。每种密码子可以对应一种氨基酸或者终止信号，64种密码子对应了参与合成蛋白质的20种氨基酸和3个终止信号。
在制造蛋白质时，DNA的序列首先被转录到信使RNA中，蛋白质制造工厂——核糖体则以信使RNA为模板，读取三个碱基一组的遗传信息，将一个个氨基酸连成一串，最终合成生命的基础——蛋白质。只有4个字母的DNA中就是这样携带了大量信息，再通过精巧的过程被解读，使我们和宠物、食物、细菌的区别一目了然。
如下图所示，信使RNA携带从DNA处转录而来的遗传信息密码子进入核糖体，转移RNA携带氨基酸前来与之配对，把密码子片段表示的氨基酸装配成蛋白质。好比是串珠一般，信使RNA按照DNA的指示，决定了每颗珠子安放的位置，核糖体负责进行串珠操作，转移RNA负责把五颜六色的各色珠子搬运到作业场所，拼合而成的珠串就是新合成的蛋白质。
蛋白质合成过程，公有领域
然而，20种氨基酸对应的密码子却有61个， 终止信号还有 3个，这样就会产生多种密码子对应同一种氨基酸的“冗余”情况。事实上，对应同一种氨基酸的不同密码子（被称为同义密码子）的效果并不是完全相同。在不同的物种中、不同的情况下，有一些密码子的使用会多于另一些密码子，这种现象叫做密码子偏好，而即便是同义密码子之间的替换也会改变蛋白质的表达情况。
构成人体20种氨基酸的密码子表，图中U即代表DNA中的T，作者供图
大肠杆菌Syn61的重大意义在哪里？
正常情况下，生物体中编码蛋白质的密码子即便存在“密码子偏好”，也不会出现某种密码子完全不会出现的情况。那么问题就来了，是不是每一种密码子都不可或缺？如果某几种密码子完全不出现在基因组中，生命体还能维持基础功能吗？
Syn61的重大意义就在于此。此次研究中，科学家们将两个编码丝氨酸的密码子TCG和TCA分别用AGC和AGT进行替换（这四个组合都能编码丝氨酸，参见上图），将终止密码子TAG替换成TAA，最终编写了Syn61的基因组。Syn61即意为合成的、有61个密码子（59个氨基酸密码子+2个终止密码子，正常情况是61个氨基酸密码子和3个终止密码子）。
这株“人工致残”的大肠杆菌Syn61也确实与改编之前的祖先MDS42有些许不同：Syn61菌体的长度要略长于MDS42；在37℃下，Syn61比MDS42的复制速度要慢1.6倍。可见，即便是编码同一个氨基酸，不同的密码子对基因表达的影响也是不可估量的。要知道在这项研究中，科学家们在改编密码子的时候已经非常小心翼翼了。考虑到DNA中G和C两种碱基的含量会影响DNA的性质，科学家选用了尽可能不改变G、C含量的改写方法。
除了形态和生长速度方面的改变，删除特定密码子也给Syn61带来了特殊的性质。首先，一种针对TCG密码子的毒性物质对于Syn61来说毫无杀伤力。另外，对于普通大肠杆菌来说不可缺少的、TCA密码子必需的物质，对于Syn61来说也可有可无。
那么，腾出来的三个密码子又有什么用？…
