新浪科技 2019-05-20
看武侠剧时，发现那些高手对于刀剑造成的外伤总是不屑一顾，但是却非常惧怕内伤，往往因内伤而吐血身亡。
其实，不仅这些武林高手怕内伤，连让人闻风丧胆的肿瘤也怕。
最近，德国科学家团队找到了一个绝妙的办法，将肿瘤打出内伤，并趁它病要它命。他们发现了肿瘤血管一个特异性的靶点，抑制该靶点，可以破坏肿瘤血管，使其通透性大幅增强，发生瘤内大出血。并且，还可以让化疗药物更多地在肿瘤内累积，大幅提升治疗效果。
此外，该靶点正好是一个抗血栓药物的靶点，在临床试验中显示了良好的安全性和治疗效果。相关论文发表在著名学术期刊Blood上[1]，论文的通讯作者是Erik Henke和Bernhard Nieswandt教授，第一作者是Julia Volz博士。
人类对肿瘤血管的研究始于100多年前，当时，一位肿瘤学家发现，肿瘤血管四处扩张，且生长速度快[2]。在随后的日子里，陆续有科学家发现了肿瘤生长与血管生成之间的联系。
到了1971年，哈佛医学院的Judah Folkman教授提出，肿瘤的生长依赖于血管的生成。并且他还发现，肿瘤能唤醒血管内皮细胞，使血管以每天1毫米的速度生长[3]。这些发现开启了肿瘤抗血管治疗的新时代，而抗血管生成药物也成为了治疗肿瘤的重要手段。
目前，抗血管生成药物的一个重要应用场景就是与化疗药物联用，给予肿瘤双重打击。
肿瘤血管（图片来自mdpi.com）
可这里却存在一个矛盾。
抗血管生成药物的作用是阻止血管生成，饿死癌细胞。但是化疗药物也要通过血管进入肿瘤，本来化疗药物就不易在肿瘤中累积，通常情况下，肿瘤中的药物浓度还不如非靶标器官[4]。而用了抗血管生成药物后，肿瘤血管数目又大幅减少，化疗药物进入肿的途径就更少了。这严重束缚了联用的治疗效果。
面对这个矛盾，科学家们也积极开动脑筋，寻找解决的办法。
之前有研究发现，在特定病理条件下，如在炎症环境中，血管的完整性需要血小板来维持，不然血管会损坏[5]。而肿瘤恰恰是炎症环境，也就是说血小板对于肿瘤血管的完整性是至关重要的。也有研究发现，当肿瘤小鼠的血小板减少时，引发了严重的肿瘤内出血现象，抑制了肿瘤的生长[6]。
既然血细胞都能从血管里渗出，化疗药物也就更容易渗出了，之前让人头疼的药物输送问题，似乎有了解决的办法。
可问题是，这是血小板啊，血小板在人体内的主要作用是止血，血小板若减少，会引发严重的出血问题。这似乎是一条死路。
血小板（图片来自healthtap.com）
但凡事并不绝对。血小板在体内的作用并非完全正面，相反，严重困扰现代人的血栓问题，很大程度上就是血小板过度活跃引发的[5]。在研究血栓的过程中，科学家发现，血小板上一个叫GPVI的受体丢失或被抑制后，会阻止血栓的形成，但不影响正常的止血功能[5]。
随后，人们又发现，GPVI的功能对于炎症环境中血管完整性至关重要[7]。这意味着，GPVI受体同样也是梦寐以求的抗肿瘤靶点，靶向它，在破坏肿瘤血管的同时，又不会影响血小板的止血功能！
Nieswandt博士团队赶快验证了这个诱人的想法。
他们在前列腺癌肿瘤模型小鼠中敲除GPVI受体基因，或者用单抗抑制GPVI蛋白，一段时间后，发现小鼠肿瘤内有严重的内出血现象，肿瘤组织内血红蛋白和红细胞数量都大幅提升。肿瘤被打出来了内伤。
抑制GPVI，使肿瘤内出血抑制GPVI，使肿瘤内出血
对肿瘤血管的内皮细胞和细胞外基质进行染色，发现肿瘤血管出现了瓦解。而且，这种内出血只发生在肿瘤部位，脾脏、肝、肠、肾、肺等器官中均未发现出血现象。
此外，用GPVI抗体处理小鼠后，还发现肿瘤细胞发生了凋亡，肿瘤生长也受到抑制，体积明显小于对照组。
既然肿瘤血管通透性增加，那是否会有助于抗肿瘤药物的传递呢？
研究人员将化疗药物紫杉醇（PTX）或阿霉素（DOX）分别与GPVI抗体联用，或者单独使用，处理肿瘤小鼠。一段时间后，检测发现与GPVI抗体联用的小鼠肿瘤组织中，化疗药的浓度更高。而且，只用化疗治疗的小鼠肿瘤下降了50%-60%，而联用组小鼠肿瘤的体积下降了70%-80%。表明抑制GPVI受体，可以提高化疗药物的抗肿瘤能力。
联用组的效果最好（R300和JAQ1都可以抑制GPVI）
换句话说就是，将肿瘤打出内伤后，再给它下毒，效果更佳。
虽然这项研究是在前列腺癌中进行的，但是作者表示，理论上，其他肿瘤的血管也需要血小板来维持，因此靶向GPVI受体可能具有适用于多种癌症的治疗。同时，也可能在多种癌症中与化疗药物联用，提升治疗效果。
之前有研究发现，血小板还会助纣为虐，为转移的癌细胞护航，逃避免疫细胞的监视[8]。因而，靶向GPVI同样可能具有防止癌症转移的作用。
而GPVI受体最初被发现是一个抗血栓的靶点，目前针对该靶点治疗血栓的药物已完成了最新一期临床试验，没有发现安全性问题，并且对显示对中风患者有良好的治疗效果[9]。
