凤皇二年（273年）春三月，孙皓任命陆抗为大司马。秋九月，孙皓改封淮阳王为鲁王，东平王为齐王，又册封九个儿子担任陈留、章陵等王。这样一共十一王，每个王派给三千兵。大赦。孙皓的爱妃派人到市场上劫夺百姓财物，司市中郎将陈声以前是孙皓宠爱的臣子，凭借孙皓的待遇将人绳之以法。爱妃告诉孙皓，孙皓大怒，借口其他事锯断陈声的头，将他的身体扔到四望山之下。
凤皇三年（274年），会稽有传言说章安侯孙奋为当上天子。临海太守奚熙写信给会稽太守郭诞，虽然没有讨论国政，但郭诞回信时没有提及传闻。于是被治罪。郭诞惶恐无法自白，其功曹邵畴派人陈情。孙皓仍然极度生气，于是邵畴担心郭诞不能免死罪，自杀为他证明，留下遗言。官吏治丧时将邵畴遗言据以相告，于是孙皓免除郭诞的死罪，流放建安 。孙皓赞赏邵畴的节义，下诏令郡县塑像 。孙皓又派遣三郡督何植收捕奚熙，奚熙发兵自卫，断绝海道，被其手下杀害，首级被送往建业，被夷灭三族。秋七月，孙皓派遣使者二十五人到各个州郡去，查核出叛逃之人。大司马陆抗病逝，孙皓将他的兵马一分为五，交给陆抗的五个儿子分别统领，又分郁林为桂林郡。
天册元年（275年），吴郡（今江苏省苏州市）有传言掘地得银子，长一尺，宽三分，刻上有年月等字，于是孙皓大赦，当年改元天册。
天玺元年（276年），吴郡有传言临平湖自汉末草秽堵塞，如今却疏通了。长老互相传播，此湖堵塞时，天下是乱世，此湖开通，天下会被平定。又在湖边得石函，中间有青白色石头，长四寸，宽二寸多，上面刻有皇帝二字，于是孙皓改年，大赦。会稽太守车浚、湘东太守张咏交不出算缗钱，就在所在地斩杀，将头颅向各诸郡宣示。秋八月，京下督孙楷叛降西晋。鄱阳有传言历阳山石的纹理可以成文，一共二十字，曰“楚九州渚，吴九州都，扬州士，作天子，四世治，太平始”。孙皓大为高兴，多次派遣使节，刻石为铭，回应祥兆。
天纪元年（277年）夏，夏口督孙慎征讨江夏、汝南，烧略居民。当初张俶常进谗言，特别受到孙皓的宠爱，被迁升为司直中郎将，封侯。如今他的极恶罪行被揭发，认罪被诛
天纪二年（278年）秋天七月，孙皓立成纪、宣威等十一王，每人给三千兵，大赦。
天纪三年（279年）夏天，郭马叛乱，郭马本是合浦太守修允的部曲督，修允任桂林太守时生病住在广州，先派遣郭马带领五百兵士安抚各个夷狄。修允死后，军队被重新分配，郭马不满与以前旧兵分开。孙皓此时又在查核广州户口，于是郭马与手下何典、王族、吴述、殷兴等人鼓动士兵人名，汇聚群众，攻击杀害广州督虞授。郭马自称是都督交广二州军事安南将军，殷兴自任广州刺史，吴述自任南海太守。郭马派又何典攻苍梧，王族攻始兴。
当时有传言道：”吴国将败，军队会从南方开始，灭亡吴国的将是公孙。孙皓听到了传言，将从大臣到士卒中姓公孙的人，都全部流放到广州，不让呆在他们在长江附近，听说郭马叛乱，大为恐惧：“这是要被天灭亡啊。” 八月，孙皓任命军师张悌担任丞相，牛渚都督何植担任司徒。执金吾滕修担任司空，还没有正式任命，转为镇南将军，假节领广州牧，率万人从东道讨伐郭马，与王族在始兴相遇，未能胜利。郭马杀南海太守刘略，放逐广州刺史徐旗。孙皓派遣徐陵督陶浚带领七千人从西道走，命令交州牧陶璜部伍带领的合浦、郁林诸郡的军队，与东西军一起讨伐郭马。
战败请降
当年冬天十一月，晋武帝令镇军将军司马伷、安东将军王浑、建威将军王戎、平南将军胡奋、镇南大将军杜预、龙骧将军王濬、巴东监军唐彬等分六路大举伐吴。西晋命令镇东大将军司马伷向涂中，安东将军王浑、扬州刺史周浚向牛渚，建威将军王戎向武昌，平南将军胡奋向夏口，镇南将军杜预向江陵，龙骧将军王濬、广武将军唐彬浮江东下，贾充为大都督 。陶俊到达武昌，停滞不前。
天纪四年（280年）正月春天，孙皓立中山、代等十一王，大赦。王浚、唐彬所到的地方，都土崩瓦解，极少又能抵御的人，杜预又斩杀江陵督伍延，王浑复斩丞相张悌、丹杨太守沈莹等，所到之处都取得胜利 。
三月，孙皓殿中数百个近臣叩头请求孙皓道：”北方的军队日日逼近，所到之处都兵不血刃，陛下要怎么办呢！“孙皓问道：“什么缘故？”众人答道：”给岑昬定罪。”孙皓惊慌昏愦自言道：”这样的话，就应当以你向百姓谢罪。“众人就一起收捕岑昬，孙皓想要再阻止，岑昬已经被杀了 。
陶浚从武昌回来，孙皓就立即召见他，问他水军的情况，回答道：”蜀国的船都很小。现在给我二万兵，乘坐大船战斗，也足够了。“于是就汇集大众，授陶浚假节钺，明日应当出发，当天夜里所有人已经全部逃走了。而王俊已经顺流将至，司马伷、王浑都接近边境。孙皓用光禄勋薛莹、中书令胡冲的方案，分别派遣使节奉书信给王俊、司马伷、王浑，试图分化他们。
孙皓将要落败，就写信给舅舅何植，信中讲道：“当年吴大帝以神武之略，发动三千兵卒，割据江南，虚卷交广，开拓宏伟的基业，想要传至万世。到我末德，保守成业，不能安抚黎民百姓，这多是由于责任缺失的缘故，违背了天的法则。昏庸变化的意象，反而被我认为是祥兆，致使南蛮叛乱，征讨不能攻克。听说晋国大军，从远方到来来到江边，希望大家竭尽辛劳，都被击退，而张悌没有返回，丧失军队超过一半。我很惭愧不已。此时感到无聊，得到陶浚上表说武昌以西，已经没有人防守了。不防守的人，不是粮食不足，不是城不坚固，这是军队不肯作战罢了。军队不肯战斗，难道是怨恨战争吗？这是我的罪啊。天文悬在空中产生异兆，百姓在下面感到怨恨，看这形势，危急如同累卵，吴国国祚最终结束，这是什么样的局面啊！天的匪寇要来灭亡吴国，是我所招致的。瞑目埋入黄土时，我又有什么脸面见四帝呢！ 你们要勉励自己奇谋，飞笔上报。 ”
孙皓又给群臣留下书信说：寡人不修德行，愧对继承先帝的法度，居皇位多年，政治与教化凶狠暴躁，致使百姓长久困苦，致使最终一朝天命归于有道之人，社稷被倾覆，宗庙无主了，羞愧如山堆积一般，没有其他的罪责。自己没有才能，对不起自己的名号，才能品质都不好，又担任王公重任，所以卜卦的时候有“折鼎”（象征丢江山，大事不成）的诫词，有诗人作诗讥讽。以皇室自居。我仍然不听劝告，计谋不足，考虑事情也不到周到，很多事被耽误。身边的小人，因此就变得酷虐，酷虐漫延，使忠顺之人被害，昏庸不能觉察。自走窄路，我对不起各位，大事难成，覆水难收了。如今大晋平治四海，用心致力于选拔贤才，这是俊杰展现才华的机会了。管仲有大仇，齐桓公任用他，张良、陈平离开楚国，入朝为汉臣，舍弃混乱选择有理的，不是不忠诚的。没有人因为改朝换代，因此丧失志向的。嘉勖休尚，爱敬动静。还能再说些什么呢，只能投笔罢了！“
三月壬寅日（280年5月1日），王濬最先到达，孙皓听从胡冲的建议，仿效刘禅的做法：备亡国之礼，素车白马，肉袒面缚（两手反绑），衔璧牵羊，大夫衰服，士舆榇（把棺材装在车上），率领太子孙瑾等21人来到王濬营门。孙皓决定投降后，为了让晋军顺利接收各地，广发劝降书信给臣僚。王濬接受孙皓的投降，亲解其缚，接受宝璧，焚烧棺榇。并派人将孙皓一家送到晋都洛阳，孙吴至此灭亡。
病逝洛阳
孙皓归晋来到洛阳之后，被赐号为归命侯，得到晋武帝接见，面对晋武帝的问话，孙皓不卑不亢，说在南方也设了这个座位以等待晋武帝，当遭贾充讥讽剥人面皮时，孙皓反唇相讥贾充背主弑君、奸回不忠。之后，孙皓便在洛阳居住，有一回晋武帝与王济下棋，王济问孙皓：“听说你在吴国时剥人面、刖人足，有这回事吗？”孙皓回答说：“作为人臣而失礼于君主，他就应当受这种刑罚。”其实是讥讽在皇帝面前坐姿不正的王济 。…
